国内iPS细胞疗法尚处早期，需保持长线乐观、谨慎求证的态度丨专访士泽生物创始人李翔

从 “1 人到 40+”，或许是已 all in 干细胞技术 13 年的李翔今年最大收获之一，这一数字的增长，似乎也象征着距离他的愿景又近了一步。

2021 年上半年，一家愿景为 “为帕金森病等一系列尚无临床解决方案的重大退行性疾病提供规模化、低成本的干细胞治疗方案” 的公司 —— 士泽生物宣布成立，创始人李翔担任公司 CEO 兼 CSO。

不到一年时间，士泽生物已经成长为人数超过 40 的团队，同时，完成了 1400 平方米研发基地的建设，以及前期关键技术平台的搭建，并吸纳两轮资金的注入：6 月，士泽生物宣布完成数千万天使轮融资，峰瑞资本领投，泰达科投、元生创投跟投；不到 3 个月，该公司宣布完成近亿元 Pre-A 轮融资，启明创投、礼来亚洲基金共同领投，道远资本、嘉程资本跟投，天使轮投资方均追加投资。

图 | 士泽生物创始人、CEO & CSO 李翔

“我一直相信干细胞能够应用于疾病的治疗，但仅依靠学术实验室的科研和论文到最后成药为患者治病几乎没有先例，它只是百米赛跑的最多前五到十步，最终还是应该依托公司，以药物研发、临床试验这样的规范模式来实现，” 李翔如此描述其创办士泽生物的想法，并对生辉谈到，“我出生于病患家庭，在十几年前知道了干细胞治疗这个当时 ‘冰冷’ 的名词。投身于这个领域，其实在最开始，我就有成立公司来推动干细胞技术应用于患者的长期规划。”

他所说的 “最开始”，是指决定投入到干细胞技术研究的时间节点。那时，身为华中农业大学动物科学方向本科学生，李翔在其帕金森患病家人接受治疗过程中首次听到 “干细胞治疗”、开始了解干细胞，后来一头扎进干细胞领域研究，并决定一生 all in。

李翔说，“当时，在家人四处求医并尝试药物、手术等治疗均无果后，我清晰地感受到并坚定认为，在帕金森病这个特定适应症上，细胞再生才有机会逆转疾病的发生、发展，干细胞治疗是真正的希望之一。” 那时，全球的干细胞研究尚处于实验室阶段。

在那之后，李翔通过努力争取，先后加入干细胞领域权威科学家实验室：跟随现任同济大学生命科学学院院长高绍荣教授、北京大学干细胞研究中心主任邓宏魁教授、美国威斯康星大学麦迪逊分校教授及杜克 - 新加坡国立医学研究院神经所主任 Su-chun Zhang 教授进行干细胞的命运调控、细胞命运重编程获得 iPS 及功能细胞，以及干细胞向不同亚型神经细胞分化的科学研究。

李翔说，“这三位导师都在干细胞领域的特定方向上（细胞重编程和神经亚型分化等）持续取得具有国际影响力的重大成果，是干细胞科研领域里真正意义上的世界级华人科学家，在师从他们的数年中，我扎实地积累了专业知识和技能，为士泽生物的创立修炼了科学内功。”

走出校园后，李翔没有仓促启动创业行动，而是选择积累更多的产业转化经验：先是在美国帕金森病基金会资助下，主持了人类多能干细胞向多巴胺亚型神经前体细胞的诱导分化和在帕金森病动物模型上细胞治疗的研究；随后加入创立初期的 Sana Biotechnology，任资深科学家、高级研究员（后 Sana Biotechnology 以 7 亿美元的首轮融资打破细胞治疗领域融资记录，2021 年在纳斯达克上市）；归国后，出任国内上市药企的干细胞产品研发负责人和技术总负责人。

今年，深耕干细胞领域十几年后，李翔作为核心创始人，组织和联合肖雄、颜丕熙、邱文龙等有志伙伴，创立了干细胞治疗公司士泽生物。

图 | 李翔及士泽生物早期团队（来源：受访者提供）

聚焦干细胞治疗神经系统疾病

是细胞治疗帕金森病的初心带李翔走进干细胞领域，理所当然的，帕金森病治疗方案的开发为士泽生物最核心的方向之一。

美国 NIH 数据显示，全球约有数百万人正在遭受帕金森病的侵扰，为仅次于阿尔茨海默病的第二大神经退行性疾病。在美国国立卫生研究院的临床试验注册库 clinicaltrials.gov 网站显示，目前已经注册的有关干细胞治疗帕金森病的临床研究已有 30 项，但尚未有相关疗法获批。

资料显示，在帕金森病患者群体中，突出的病理改变包括中脑黑质多巴胺能神经元死亡、多巴胺含量显著降低等。

因此，对于帕金森的可用治疗方案也大多聚焦在恢复多巴胺方面，目前主要通过药物和手术方式进行治疗。药物治疗中最广泛使用的是左旋多巴，该药物在帕金森病早期可起到很好的控制效果，但随着使用量的不断积累，将逐渐出现药物脱靶效应，使其失去疗效；对于手术治疗，较常用的方法为深部脑刺激（deep brain stimulation, DBS），即向患者脑内植入微细电极并连接神经刺激器，通过电刺激相关核团以改善患者运动障碍，此种方案适用于病情发展到晚期的患者。

而采用干细胞治疗帕金森病，主要为通过将供体细胞重编程为 iPSC，并使其分化为可释放多巴胺的神经元，然后将其移植到患者体内，以弥补患者缺失的多巴胺分泌能力。

“以帕金森病为代表的神经系统疾病是士泽最核心的业务板块，我们会主要聚焦在这个方向上。” 李翔进一步介绍说，“目前，士泽已经建设的关键技术平台基本能够覆盖从 iPSC 种子细胞的获得、分化为特定细胞类型，到安全性、有效性体外评估这一完整链条中的关键技术环节，基于这些平台能够研发出治疗不同疾病的药物。”

图丨士泽生物在研管线（来源：公司官网）

李翔告诉生辉，“我们已经能够通过自己的工艺稳定地获得特定亚型神经细胞，并且已经在动物模型上获得了初步的验证。”

据介绍，除公司官网管线中公开的帕金森和渐冻症两大特定方向外，士泽生物也正在脑卒中、颅脑和脊髓损伤等重大神经系统疾病上进行积极布局。

iPSC 赛道刚刚开始

干细胞治疗是指将干细胞或干细胞衍生的细胞移植到体内，以促进人体组织器官再生和机体康复，从而达到治疗或缓解疾病进展的方法。

其实，回顾干细胞的发展史可见，这项技术早已应用于疾病的治疗。其中，造血干细胞移植（指过去所说的骨髓移植）为最早应用于临床的干细胞技术，也是人们最为熟悉的干细胞疗法。据了解，造血干细胞的首次移植手术是在 20 世纪 50 年代，且至今仍为唯一一个在全球范围内均获得认可的干细胞治疗技术。对于帕金森病的治疗，人类首次用细胞疗法治疗帕金森病始于 1979 年，从那以后，确实有越来越多的研究者将目光转向干细胞疗法，但研究热度的再度升高，得益于 iPSC 技术的出现。

2006 年，日本学者山中伸弥发现可以通过重编程的方式将成体细胞诱导为多功能干细胞后，干细胞技术被应用于研发更多疾病的治疗方案。山中伸弥的发现可以说掀起了干细胞研究的一大热潮，基于诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cell，iPSC）的分化、移植以及细胞治疗甚至成为过去十几年来最火热的研究方向之一。其中，包括帕金森、阿尔茨海默病等在内的神经系统疾病为其中一大分支。

据 Clinicaltrials.gov 数据显示，截至 2021 年 7 月，全球登记的干细胞临床研究项目共计 5903 项，涉及血液病、肿瘤、神经系统疾病、心脏疾病、免疫系统疾病等领域。其中，美国干细胞临床研究项目数量远高于其他国家，达到 2837 项，其次是中国，有 628 项。

近 10 年来，iPSC 方向的研究热度不言而喻，全球已有几十家企业相继成立。不过李翔表示，“可以说在过去的十几年中，iPSC 的关键技术逐步趋于成熟，但其实，基于多能干细胞的细胞治疗药研和产业化在过去 3、4 年才真正开始，早期的干细胞应用都集中在科研服务方面，总体来讲，整个 iPSC 细胞治疗赛道实质还处于早期阶段，作为‘领头羊’的美国也刚进入正式临床试验阶段，中国则基本处于临床前或早期临床研究阶段，并没有处于全面应用的阶段，需保持谨慎的乐观。”

预计 2024 年进入临床阶段

“相比于市面上已有的实验室级别的分化方法，士泽生物已经建立起更加稳定和高效的方案，且相关专利已进行布局。”

然而李翔坦言，目前大多数干细胞疗法尚处于临床前研究阶段，距应用于临床还存在一些距离。“实验室级别的干细胞生产扩大到产业级还面临一定的挑战，包括如何在扩大产能的同时保持细胞的均一性和稳定性，另外，多能干细胞的应用，也不仅仅局限在细胞替代性治疗，在体外建立的特有神经疾病模型进行新药筛选和开发，也是重要的产业应用方向，士泽生物将在合适的时机切入。”

对于干细胞药物的大规模生产，“我们也在做干细胞的扩大培养、3D 培养等方面的尝试，以从不同技术角度推动整体工艺升级。”

具体到神经细胞的分化培养，他表示，难点在于如何能够获得亚型特化的细胞、如何能够获得功能成熟的神经元、以怎样的形式相对安全稳定地将培养好的细胞递送到正确的位置、以及评估细胞药物的安全性、有效性。“其实对于 iPSC 这样的交叉学科的应用，整个过程中的每个环节都有产业化难度的存在。”

就士泽团队而言，以创始人李翔为代表，其核心团队在多能干细胞重编程、高效诱导亚型特化的神经细胞、临床前药效学评估及后端的转化成药等各个关键环节上，都拥有来自领域内海内外著名实验室、机构或头部公司。如能按照理想状态推进，李翔预计士泽生物的候选药物最快在 2024 年进入临床阶段。

李翔表示，“士泽生物是干细胞治疗产业化的践行者和共同推动者，也是谦卑的学习者”。对于未来，“我期望士泽生物能够成为干细胞治疗神经系统疾病的旗舰品牌，不忘初心、戒骄戒躁，为病患提供真实、有效的解决方案”。

参考文献：

• Human induced pluripotent stem cells and neurodegenerative disease: prospects for novel therapies
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3786112/
• Pluripotent Stem Cell-Based Cell Therapy-Promise and Challenges
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33007237/
• Pluripotent stem cells in disease modelling and drug discovery https://www.nature.com/articles/nrm.2015.27

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