让癌症检测不再痛苦——液态活检，打开未来千亿市场
导语
液态活检通过非侵入性的取样方式获得肿瘤信息，包括CTC，ctDNA，外泌体，可以辅助癌症治疗。作为传统活检的替代技术，以及癌症早期筛查的新技术，液体活检正进入发展的黄金时期，政策利好与技术突破，未来即将打开千亿市场空间。
背景介绍
乔布斯回忆癌症组织活检
“我整天都惴惴不安。那天晚些时候我做了一个细胞切片检查，医生将内窥镜放进我的喉咙，经胃抵达肠道。他用针穿刺我的胰腺，从肿瘤上取下一些细胞……”乔布斯曾经如此回忆自己的抗癌经历，而他所述的正是基因测序进行“个性化治疗”的组织活检过程，这是目前流行于全球的“精准医疗”技术代表性的诊断手段。这一治疗方式使得乔布斯获得了比一般胰腺癌患者更多的生存时间，但显然，手术的过程是非常痛苦的。
如今，随着科技的发展，通过只抽取少量血液来分析肿瘤信息的“液态活检”以辅助癌症治疗，成为“精准医疗”代表性的新诊断技术。在2015 年，“液态活检”被权威科技媒体《麻省理工评论》评为十大科技突破。作为传统活检的替代技术，以及癌症早期筛查的新技术，液体活检正进入发展的黄金时期，政策利好与技术突破，未来即将打开千亿市场空间。
据JP 摩根和高盛预测，液态活检在全球及美国的市场潜力将分别达到230 亿美元和140 亿美元，但是这一市场需要5-15年才能完全成熟。浙商证券研究所预测，中国癌症早期筛查市场约518亿元，癌症的伴随诊断市场约为375亿元。
技术聚焦
1. 液体活检技术三大方向优势互补
CTC 是由实体瘤或转移灶释放的，进入外周血循环的肿瘤细胞，侧重于细胞病理，适用于治疗后的病情监测，判断预后等；而ctDNA 是肿瘤细胞释放到血液循环系统中的DNA，侧重基因层面，获取突变信息，适用于早期筛查，个性化用药指导，耐药性监测等；外泌体是肿瘤分泌到外周血的小囊泡，所含信息丰富，包括蛋白质，RNA 等,不仅能用于临床诊断，还有可能能够用于疾病的治疗，未来发展空间广阔。
液态活检的分类
液态活检三种主要手段比较
目前有关液态活检的研究主要集中在早期筛查、辅助肿瘤分期、预后评估、精准用药（个体化治疗），耐药监测、复发和转移预警等方面。在未来2-3 年将是CTC 检测技术的爆发期，大量处于临床三期和四期的产品将进入市。ctDNA 目前还不成熟，进入市场还需要时间，预计3-5 年后会是ctDNA 的爆发期。预计全球液态活检最早会在非小细胞肺癌和乳腺癌上获得突破，然后向其他癌症类型发展。
2.液态活检面临的主要问题
(1)中晚期癌症检测技术相对成熟，价格较高，推广难度大
目前，对于III-IV 期的癌症患者，其ctDNA 检测准确率大部分都超过90%，技术上已经不具有难度。但是目前下一代测序价格太高，市场接受度低。未来可能的解决方法：一方面，可以先利用低通量的，价格较低的检测方法检测已知突变，如果不能检出，再进行高深度的NGS。另一方面，未来随着测序技术的发展下一代测序的价格有望进一步下降。
(2)癌症早期筛查难度大，技术不成熟
目前对于I 期的各种癌症检测出率都在50%左右。由此可见，由于癌症早期ctDNA 含量低，目前还难以达到准确检测的要求，技术瓶颈有待突破。未来靶向富集，将富集的DNA 进行超高深度的测序将是未来可能的解决方案。
(3)ctDNA 的关注点或产品相对比较单一，产品间区分度较弱
从目前的研究现状来看，ctDNA 的关注点或产品相对比较单一，大部分都是围绕肺癌EGFR/ALK 等少数几个靶向治疗位点；这是由于科学研究进展所限以及法律上“基因和蛋白作为自然存在的事物不能被申请专利”造成的。即使公司研究发现了某基因与疾病相关，该公司也不能将检测这个基因作为专利占有。这就要求这些生物公司只能开发出最有效检测标志物的技术才能在市场上占有优势。
(4)肿瘤异质性大，部分肿瘤类型很难检测到ctDNA 或CTC
研究发现，只有一部分癌症可以检测到ctDNA、CTC，这可能会限制其在液态活检中的应用。未来随着检测灵敏度和准确度的提高，有可能某些含量低的肿瘤也能够被检测。对于这些ctDNA 和CTC 含量低的无法检测癌症，由于外泌体所含信息量更丰富，可能未来会有突破。
市场观察
诊断巨头罗氏早在2014 年就开始布局基因检测领域，在先后有Pacific Bio Science 合作开发测序仪，收购Genia Technologies和Bina 开发测序数据分析系统等上游产业后。15 年开始大举布局液态活检领域。包括收购AbVitro的PETE技术， CAPP Medical的 CAPP-seq，Ariosa Diagnostics的DANSR，均是高效富集DNA的核心技术。收购Signature Diagnostics获得癌症血液和组织的生物样本库。
总的来说，从罗氏公司在液态活检领域的并购策略来看，公司看好基于ctDNA 检测的二代测序，主要关注早期筛查和个性化用药指导。其中，在早期筛查领域，靶基因的富集技术和大样本数据库是公司重点关注的对象，这也是肿瘤早期筛查的瓶颈。其中收购的三个标的都有靶基因的富集技术，可见罗氏对于靶基因富集技术的关注。
从统计数据上看，美国的CTC 检测公司较多，ctDNA 相对较少，外泌体作为新兴的检测对象，2008 年才有外泌体检测公司成立。中国的体外活检起步比美国晚5 年左右，2011 年才开始呈现爆发式增长。以CTC 或ctDNA 为检测对象的公司数量基本相同，目前还没有中国公司具有检测外泌体的能力。
从研发实力上来看，国外的CTC 检测公司大部分都有自己独立研发的检测平台或仪器，例如：Cynveniu 公司的ClearID 微流体平台，Fluxion Biosciences 公司的的基于微流体技术以及免疫磁珠的IsoFlux 系统；ApoCell 公司的ApoStream®技术；Clearbridge Biomedics 公司的ClearCell® FX System；Creatv Microtech 公司的CellSieveTM 微型过滤器。国内的公司具有独立研发的CTC 检测仪器的公司并不多，包括丽珠集团旗下Cynvenio 公司的LiquidBiopsy 稀有细胞分离平台；北京中科纳泰与中科院国家纳米科学中心共同开发的高灵敏度多肽纳米磁珠捕获和分离CTC 技术，浚辉生物的植入静脉的CTC 微流控技术GILUPI CellCollector®，博奥晶典的基于微流控的Celsee 系统等等。
从中美两国的公司对比来看，美国的液态活检公司主要由这个领域的顶尖科研团队创立。例如：Raghu Kalluri 创立Codia Biosciences，Johan Skog 创立Exosome Diagnostics，Matthew Rabinowitz 创立Natrea 等等。这些科学家往往已经在自己所熟悉的领域进行了多年的科学研究，在科研上游取得突破时获得风投的青睐，逐渐将实验室技术推向市场。这样的模式确保了公司在技术上的绝对优势。
而目前国内的公司同质化严重，很多公司都能提供相似的基因检测产品，而且不具有很强的优势技术。未来中国液态活检领域会有一个大规模的整合期，在公司相互整合期间，优势互补是关键。拥有技术优势，大样本优势和渠道优势的公司如丽珠集团、北陆药业，益善生物值得关注。同时建议积极关注有肿瘤渠道资源的其他上市公司未来可能在液态活检领域的布局。
美国主要体液活检公司比较
中国主要液态活检公司比较
结语
在癌症的液态活检市场，CTC/ctDNA检测技术相对成熟，但目前价格较高，限制了产品在市场的推广。外泌体目前尚没有成熟的产品，但具有独特优势，前景广阔值得关注。未来，技术的升级和成本的下降将催化液态活检逐渐取代目前的肿瘤标志物筛查和传统活检，市场上多家公司将共享千亿市场份额。具有独立研发能力和拥有大量临床数据和占有渠道优势的公司将会在液态活检领域形成核心竞争力。
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作者：王卓逸，华中科技大学药学院药理学系硕士，美国爱荷华大学药学院访问学者，研究方向涉及阿尔茨海默病，帕金森病等神经退行性疾病和癌症的发病机制与药物治疗。
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