行研｜市场规模超百亿美元！核医学检查必不可少的放射性药物！
前言
核医学已经有百余年历史，SPECT和PET也已经是成熟的临床主要检查项目之一，但是两者都需要通过注射放射性药物，设备才能识别信号计算生成图像。从1913年Frederick第一次开展了用放射性镭治疗各种疾病的研究，到1951年美国FDA第一次批准了碘化钠I131用于甲状腺患者的治疗，放射性药物目前已经是核医学检查必不可少的试剂。今天我们就来谈一谈这种神秘的放射性药物。
一、什么是放射性药物
放射性药物（radio pharmaceutical）指含有放射性核素供医学诊断和治疗用的一类特殊药物，主要指用于机体内进行医学诊断或治疗的含放射性核素标记的化合物或生物制剂。进入人体后，核医学设备可以通过检测放射性药物发出的辐射来检测无法从人体外部看到的疾病的位置和功能状态，由于放射性药物具有的特殊半衰期，药物根据不同的核素，会在短时间或者一定时间内渐渐“消失”。
二、放射性药物的分类
放射性药物主要可以分为诊断放射性药物和治疗性放射性药物。
1、诊断放射性药物
诊断放射性药物是将放射性药物与在特定器官中收集的化合物结合，对放射性药物发射的伽玛射线进行成像或绘制强度图表的药物，可用于诊断疾病和测试组织功能。该测试称为核医学测试或放射性药物测试，根据所用放射性药物的性质，有SPECT测试和PET测试。诊断用核素药物是用于获得体内靶器官或病变组织的影像或功能参数，进行疾病诊断的一类核素药物，也称为显像剂或示踪剂。
诊断用核素药物中锝[ 99mTc]及其标记化合物占80%以上，广泛用于心、脑、肾、骨、肺、甲状腺等多种疾患的检查；此外碘[131I]、镓[67Ga]、铊[201Tl]、铟[111In]等放射性核素及其标记物也有较多的应用；随着PET/CT 显像仪器的推广应用，碳[11C]、氮[ 13N]、氧[15O]，尤其以氟[ 18F]等短半衰期正电子放射性核素的应用也逐年增多。
2、治疗性放射性药物
治疗性放射性药物是一种用于放射疗法的药物，它使放射性药物与收集在特定细胞中的化合物结合，并通过从放射性药物发出的β射线（一种辐射）破坏特定的细胞，例如肿瘤。之所以称其为放射性药物内部疗法或同位素疗法，是因为它是通过进入人体的药物发出的辐射进行治疗的。治疗用核素药物是指在有载体或无载体情况下能够高度选择性浓集在病变组织产生局部电离辐射生物效应，从而抑制或破坏病变组织发挥治疗作用的一类体内核素药物。
治疗用核素药物的种类也很多，碘[ 131I]是治疗甲状腺疾病的常用核素药物；锶[ 89Sr]、来昔决南钐[ 153Sm]、铼[ 188Re]等核素药物在骨转移癌的缓解疼痛，碘[ 131I]和钇[ 90Y]标记单克隆抗体等分子药物治疗于霍奇金淋巴瘤。
三、放射性药物副作用和安全问题
放射性药物标记的化合物或多肽可用作放射性药物，但也要考虑这些物质对人体的安全性。由于可以以高灵敏度检测放射性药物发出的辐射，因此一项诊断所需的放射性药物数量非常少。就某种物质的含量而言，许多产品在一次检查中的使用量少于几毫克。在此水平上，其含量大大低于具有用作普通药物作用的物质的含量。所以，放射性药物的副作用大约为每100,000人1.6至2.5（0.0016至0.0025％）。比起CT和MRI的造影剂的副作用，放射性药物的副作用可谓微乎其微。
此外，放射性药物的设计需考虑到安全性，例如作为药物的副作用以及由于使用放射性药物而引起的辐射损伤。由于我们在太空中的地球上，因此我们一直受到辐射的影响，例如来自太空的“宇宙射线”，来自地球的“自然辐射”以及来自食物和饮料的“微量辐射”，我们身体其实也含有微量的放射性，这主要来自体内所含的40 K（钾40）。辐射总是存在于自然界中。在辐射下表达对人体影响的单位称为Sievert（Sv）。从“宇宙射线”，“食物”，“地球”等接收的所有辐射的总和称为自然放射性，一年中大约为2.4 mSv /年。另一方面，使用“放射性药物”进行核医学检查的量为0.2至8 mSv /次，通常不影响人体。
四、放射性药物的生产和交付
医用放射性同位素是放射性同位素药物的原材料，医用放射性核素主要来自于人工制备，其主要来源包括核反应堆生产、加速器生产、从核燃料后处理废液中分离提取等，其中核反应堆生产放射性核素是主要途径。目前核素药物行业存在原材料供应风险，已经成为行业发展的瓶颈。在一定时期内全球医用放射性核素生产供应特别是半衰期短的医用放射性核素的生产供应仍将处于偏紧状态。
由于放射性药物使用半衰期短的放射性药物，因此有必要每天在工厂生产它，并确保向医疗机构的稳定供应。还必须有一个足够的系统来确保辐射处理的安全性。构架这个系统就更多的牵涉到辐射药物运输安全的相关协议，这种运送工作人员需要进行辐射的相关知识培训，车辆也需要进行特殊的防护屏蔽以及加密保护，以防止在运送过程中发生的各种意外而丢失放射性药物。
五、目前放射性药物的国内外市场情况
目前核素药物市场全球规模超过百亿美金，未来十年复合增速将超过11%。其中诊断类药物占比市场约80%，未来增速约5-20%，其主要的驱动力取决于新的99mTc和18F示踪剂的获批，国内SPECT、PET等设备渗透率还很低，其快速增长将带动诊断药物爆发式增长；治疗性药物占比约20%，全球市场将进入爆发式增长阶段。拜耳治疗恶性肿瘤骨转移的新药氯化镭[223]注射液2013年上市销售是治疗性药物的标志性事件，其除了能治疗骨转移痛外，能显著延长患者生存时间，其高额的治疗费用让其较为容易的成为重磅炸弹，从而带动企业争相涌入放射性药物市场反孕产业发展。
欧盟破例批准了ITM集团的EndolucinBeta™—镥[177]的裸药上市，用来标记多肽或者单抗药物实际上是意在加速镥[177]标记药物尽快上市，用于恶性肿瘤的治疗。目前国内核素市场还不够开放，处于半垄断的状态。优秀公司的利润率可达40%以上，未来5年行业规模将超过百亿元，将为行业带来30-50亿元的利润，并且将被极少数公司占据，预计国内市场总额2020年可以达到100亿元。
根据弗若斯特沙利文提供的研究报告，2017年全球放射性药物市场规模为48亿美元，增速7%，其中美国占38%。2012年中国人均放射性药品消费是1.8元/人，而同期的美国人均放射性药品消费为37.2元/人，到2016年中国人均放射性药品达到2.8元/人，同期美国人均放射性药品消费为51.9元/人，预计2026年中国中国人均放射性药品达到5.6元/人。中国2018年放射性药物为40亿元（6.5亿美元），增速20%，预计2028年销售额将超过200亿元。
我国所需的医用放射性核素除钴[ 60Co]外大多来自于进口，核素药物生产企业大都存在医用放射性核素的供应风险。在同位素制备技术方面，我国在主要医用放射性同位素Mo99制备技术上比国外落后，除了Co60和F18，几乎所有国内使用的放射性同位素全部依靠进口，这成为了我国放射性药物制备及核医学发展的行业瓶颈。目前世界许多国家都在研究替代传统反应堆的新方法以解决医用放射性核素的供应问题。
我国也曾建设三座可用于生产放射性核素的反应堆，但其分属于不同的国有科研单位，各自承担国家的科研任务，放射性核素生产只是辅助任务，难以满足国内需求，国内企业成都云克药业也依托核动力研究院推进医用同位素生产堆MIPR及采用MIPR生产医用放射性核素项目。
根据中国同辐股份有限公司披露的招股书，近年来，生产放射性同位素药品/试剂需要的放射性同位素原材料，除钴60 氟18外，钼锝99、碘131、锶89等价格均出现上涨，尤其是受国外部分反应堆退役的影响，而下游药品制备需求增加，钼锝99和锶89、碘131、碘125价格出现了较大增长。
六、放射性药物代表厂商
国际上目前有多个新的治疗性和诊断性核素药物陆续获批上市或在研。治疗性核药属于肿瘤靶向药的一个分支，全球已经上市的重磅品种包括Xofigo（镭-223、拜耳26亿美元收购，13年上市，17年收入超4亿欧元，峰值10亿美元级别）、 Lutathera（镥-177，诺华39亿美元收购，18年上市，峰值10亿美元级别）。
其中Xofigo年销售额已经突破4亿欧元，预计销售峰值有望突破10亿美元，打开了全球核素药物市场空间的天花板。诊断性药物中除了传统的99mTc、 18F标价药物外，也出现了68Ga、89Zr标价药物等新品种。形成对现有检查手段的良好补充。
国外
1、比利时IBA公司
成立于1986年，在设计和制造SPECT和PET回旋加速器以及用于制造用于核医学诊断程序（分子成像）的放射性药物的化学系统方面处于世界领先地位。IBA还为放射性同位素生产提供最广泛的技术。并且他们能够为医院在设立回旋加速器的同时安装合成热室以帮助更好的标记放射性药物。
2、日本 medi+physica （NMP）
日本NMP前身是在1973日本住友化学和美国MPI合并的公司，目前占日本70%以上的市场率，拥有PET和SPECT多种放射性药物。
国内
1、中国同辐
中国同辐股份有限公司是中国核工业集团有限公司控股子公司， 中国同辐股份有限公司是我国集研发、生产、销售、服务于一体的核技术应用龙头企业，业务领域涵盖核医疗健康和辐照应用两大产业方向，包括放射性药物、医学诊断、核医疗装备、放射源、辐照应用、核素制造、进出口贸易七个业务单元。公司是我国最大、品种最全的放射性药物供应商，是世界第三大钴源供应商。仅2017年锝标记药物出厂价收入就达1.06亿元
2019年11月18日，中国同辐宣布与德国生物技术及放射性药物集团ITM签署技术许可协议，将在中国生产 68Ge-68Ga发生器和无载体Lu-177，并加入其全球供应网络，成为继澳大利亚、南非和美国之后ITM第四个供应合作伙伴。这意味着中国同辐将实现上述产品在中国规模生产，有效确保未来中国癌症患者的诊断和治疗使用需求。
2、东诚药业
收购云克药业后加入放射性药物，并且先后收购了GMS中国，安迪科等。云克注射液是成都云克药业的核心产品，也是少数几个国产核素药物之一，是云克药业的独家创新品种。云克注射液首先被用于类风湿性关节炎临床治疗，经过多年的临床证据积累，云克注射液疗的适应症也推广到了骨质疏松、股骨头坏死、骨关节炎、强直性脊柱炎、甲亢突眼、肿瘤骨转移等。GMS现有产品包括锝[99mTc]标记显像药物、尿素[14C]胶囊 、碘[125I]密封籽源三大类产品。
东诚公司目前正在着手进行子公司核医药研发资源整合，整合完毕后公司将拥有国内首屈一指核医药研发平台和团队。海外核素药物，特别是短半衰期核素药物如果想打入中国市场，必须借助国内核药房网络（东诚或同福）进行生产和销售，例如重磅品种镭-223、镥-177。因此公司未来可以通过自主创新、仿制、licence-in等方式来持续获得新品种，为业绩持续增长提供保障。
七、放射性药物国内外的差距
1、国内管理较为严格
因为是放射性核素，带有放射性，所以国家相关法律规定十分严格，不是所有核素都可以使用。目前正电子PET的唯一官方可以使用的药物为氟18脱氧葡萄糖，18F-FDG。其他的类似于68Ga-奥曲肽等，都还属于临床试验中。更不用提那些可以用于治疗的核素类似于90Y 和177Lu 这两种在欧洲已经长时间被使用治疗于复发淋巴瘤，以及转移性前列腺癌。
因为治疗的核素需要的辐射剂量比起通常的PET诊断用药更大，所以监管需要更加的严厉。如2017年3月，国务院最新修订了《放射性药品管理办法》，明确了放射性药物从研发到销售阶段的生产经营受到国务院的直接的监管，高强度和高密度的监管及许可证的要求使得中国放射性药物行业规范性大大提升，促进了行业的健康发展。
2、目前放药的生产基本都靠进口
之前也已经提到，除99Tc的钼锝发生器以外，所有的都需要进口，所以这也很大程度限制了国内的研究利用，特别是原料生产的断货，每年都有1-2次的发生，这种生产不稳定，会造成供应的风险。国内生产技术目前也依赖于国外，由于大型核反应堆和回旋加速器的使用目前国内还不够成熟。
而且在行政审批程序上，上面也提到了“放射性药物”生产企业需经国务院国防科技工业主管部门审查同意，国务院药品监督管理部门审核批准后，由相应省级药品监督管理部门发给《放射性药品生产企业许可证》。
此外，经营“放射性药物”的企业也要经国务院药品监督管理部门审核，且国务院国防科技工业主管部门批准后，方能获得《放射性药品经营企业许可证》。无论是生产还是经营企业，许可证的有效期限只有5年，期满前必须重新提出申请。所以其实事实上，这个放射性药物的并没有完全的市场化，基本都是国家相关制定的企业来进行研究和制造。
3、放药的配送是制约放药公司发展的一个关键因素
由于放射性药物的半衰期较短，必须依靠医疗机构以及研究中心及时进行生产和配送。所以需要根据医院配置的核医学科室情况以及整个地区的核医学中心的数目来合理的设置药物的生产中心，比如日本的NMP通过合理的布局，占据了日本的70%放射性药物市场。
而目前国内的PET中心大多集中在一二线城市，医院之间的距离十分紧凑，方便配送。但是从长远的来看，我国和核医学的发展迅速，如何将放射性药物能送到偏远地区的医院，将成为放射性药物公司必须考虑和布局的一个主要关键因素。
结语
目前国内还是主要由放射性诊断药物为主，但是随着外国更多的治疗性药物的越来越成熟，国内市场也将由诊断渐渐的转向治疗药物而达到一个平衡的状态。国内放药市场主要由中国同辐和东诚药业垄断。我国由于放射性药物起步较晚，专业人员稀缺。国内核医学设备市场的不断扩扩增，势必会带动放射性药物的发展。
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