【医学前沿】ADHD药物联合疗法，或可帮到单一疗法无效/不耐受的ADHDer
前一段有群友询问关于ADHD兴奋剂和择思达联合使用。因为之前没在临床指南上见过这种用法，青衫查了一下文献评估其有效性和安全性。
本文编译自唯一一篇系统总结这种超说明书用法的临床综述：
Treuer, T., Gau, S. S. F., Méndez, L., Montgomery, W., Monk, J. A., Altin, M., ... & Dueñas, H. J. (2013). A systematic review of combination therapy with stimulants and atomoxetine for attention-deficit/hyperactivity disorder, including patient characteristics, treatment strategies, effectiveness, and tolerability. Journal of child and adolescent psychopharmacology, 23(3), 179-193.
希望这篇文献编译可以帮助医学工作者了解这种超说明书用药方法，并且能帮到单一疗法效果不佳/不能处理所有困扰/副作用不耐受/兴奋剂耐受的个体，故保留较多术语，并尽力进行了解释。
切记请遵医嘱用药，不要擅自调整处方药物。
编译者：Achilles。病理医生，ASD+ADHD待确诊。青衫审校。
本文赞赏将全额纳入资金池~感谢！
要点速览与总结
尽管兴奋剂和阿托莫西汀（择思达）联合治疗目前未在美国获批，但已在临床实践中被广泛使用。
兴奋剂和阿托莫西汀联合治疗，有可能使部分尝试过各种ADHD干预药物但效果均不佳的个体获益。
尽管文献中联用兴奋剂和阿托莫西汀在6周内并无额外的安全性问题，但是，由于目前缺少长期的随机对照临床试验，该联合治疗应在密切监测下使用。
目录
序言
纳入分析的研究
个体特征
选择兴奋剂和阿托莫西汀联合治疗的原因
联合治疗的方案
联合治疗的效果
联合治疗的安全性和耐受性
一项最近的荟萃分析显示，世界范围内，注意缺陷与多动障碍（attention-deficit/hyperactivity disorder, ADHD）的发生率（儿童与青少年）约为5.29%（但内部差异较大）。
ADHD的核心表现包括：过度活跃（hyperactivity）、易冲动（impulsivity）和注意力不集中（inattention）。
（编辑制图，图画素材来源网络，侵删）
由于
ADHD的发生原因具有异质性
共现的其他精神障碍的表现与ADHD核心表现叠加
随着年龄增长，ADHD表现发生改变
所以ADHD可以具有多样化的临床表现。
ADHD的精神类药物干预包括：
兴奋剂（stimulant）
如有必要，还可使用
非兴奋剂（nonstimulant）：如，阿托莫西汀（atomoxetine），安非他酮(bupropion)，可乐定(clonidine)和胍法辛（guanfacine）等。
（详细文章：【医学前沿】一文理清ADHD药物治疗）
由于ADHD表现的复杂多样，除精神类药物干预外，大部分个体同样需要非精神类药物干预（如：行为干预）。
单一兴奋剂或阿托莫西汀治疗（monotherapy）均显示对于ADHD具有良好的效果。但尽管如此，仍有一部分个体的表现无法得到改善。
兴奋剂和阿托莫西汀的联合治疗（combination therapy）包括：
在原先单一药物治疗的基础上增加另一种药物（add-on or adjunct therapy to previous monotherapy）。
在从一种药物转换到另一种药物的中间阶段使用短期的两种药物联合治疗。
尽管目前这两种药物的联合治疗尚未在美国得到批准，但仍在临床上被应用，以改善个案预后。
对单一兴奋剂（或阿托莫西汀）治疗仅有部分反应或反应不佳
单一兴奋剂（或阿托莫西汀）治疗仅能覆盖部分症状
不能耐受单一兴奋剂治疗带来的副作用
单一兴奋剂治疗带来的药物耐受性
在一项研究中，如果个体在4周的急性阿托莫西汀治疗期后被确认为仅对治疗有部分反应，则被给予兴奋剂和阿托莫西汀联合治疗。
总计纳入16篇文献（其中14篇的研究对象为ADHD人士，2篇为普通志愿者测试药物安全性）。【表1】
14篇关于ADHD人士的研究包括：
3项前瞻性研究（1项随机双盲对照研究，2项非对照研究——其中1项发表于两篇文献）
7项回顾性研究（4项观察性研究，3项个案报道）
3项叙述性综述/药物算法研究（主要讨论可能的情形及兴奋剂和阿托莫西汀的联合治疗方案）
2篇关于普通志愿者的研究类型为随机对照交叉研究。
对于个体来说，回顾性研究是根据临床现有案例总结经验，可能更有参考价值；前瞻性研究的设计目的主要在于探索最有效且能够耐受的药物剂量，故药物的使用剂量较大。
在3项前瞻性研究中，ADHD个体主要为儿童或青少年，男性为主（76-83%），多具有混合型ADHD（54-79%），并以违抗性障碍为主要伴随障碍（26-50%）。
其他7项回顾性研究中的个体特征与之大体相符，部分研究包括成人ADHD人士。
纳入研究的ADHD人士兴奋剂和阿托莫西汀联合治疗应用的背景
用于增强单一兴奋剂（或阿托莫西汀）治疗的效果（augment stimulant/atomoxetine monotherapy）。
药物转换：用于从单一兴奋剂治疗转向单一阿托莫西汀治疗的中间阶段。
剂量计算
通过限定日剂量（DDD, defined daily doses）来计算各种药物的剂量当量（eq, dose equivalents）。
定义：限定日剂量--用于主要治疗目的的成人的药物平均日剂量。
公式：DDDeq=剂量 mg/DDD mg 或 DDDeq=（剂量 mg/kg70kg）/ DDD mg
不同药物的DDD：
哌甲酯（methylphenidate）-30mg
阿托莫西汀-80mg
安非他明(amphetamine)-15mg
右旋安非他明(dextroamphetamine)-15mg
不同研究中的药物类型与剂量
在所有的研究中，哌甲酯最常用于与阿托莫西汀的联合治疗，其次被使用的兴奋剂为安非他明。
在用于增强单一药物治疗的研究中，兴奋剂和阿托莫西汀的DDDeq在前瞻性研究中多>1 （高于用于主要治疗目的的成人的药物平均日剂量），而在回顾性研究中多<1（低于用于主要治疗目的的成人的药物平均日剂量）。
注：前瞻性研究的设计目的主要在于探索最有效且能够耐受的药物剂量，故药物的使用剂量较大。
在用于药物转换的研究中，前瞻性研究和回顾性研究中所使用的阿托莫西汀DDDeq相近（从0.44增加到1.05）。
在2项对于普通志愿者的研究中，其中一项为哌甲酯（2.00 DDDeq）联合阿托莫西汀（1.50 DDDeq），另一项为右旋哌甲酯（1.34 DDDeq）联合阿托莫西汀（0.50 DDDeq）。
大部分的研究显示联合治疗可以提高ADHD表现的控制效果。
然而，在一项前瞻性随机双盲对照研究中，在4周阿托莫西汀单一药物治疗后，增加OROS哌甲酯并没有在联合治疗6周后增强阿托莫西汀的效果。
（注：OROS为渗透控释口服给药系统）
在前瞻性非对照研究中，在原先4周单一阿托莫西汀治疗的基础上，增加OROS哌甲酯，的确在联合治疗的3周后改善了ADHD的表现，同时减轻了其严重程度，结果具有统计学意义。
在回顾性病例研究中，相较于单一阿托莫西汀治疗的个体，那些接受在单一阿托莫西汀基础上增加兴奋剂治疗（add-on stimulant therapy）的个体干预有效的比例更高。
在一项回顾性病例报道研究中，在单一兴奋剂治疗基础上增加阿托莫西汀，延长了药物覆盖时间，尤其是在傍晚单一兴奋剂的治疗效果消散时；
而在单一阿托莫西汀治疗基础上增加兴奋剂，改善了ADHD症状并增强了注意力和记忆能力。
在回顾性研究中
有关安全性和耐受性的结果报道包括不良事件和描述性陈述。
在持续性的病例回顾中，75.9%的个体耐受良好，并继续进行兴奋剂和阿托莫西汀联合治疗。
在对于普通志愿者的研究中
其中1项研究报道了不良事件。但使用联合治疗发生不良事件的频率并不高于单一哌甲酯治疗。
与安慰剂相比，联合治疗引起：
血压在给药后1-4小时显著升高
心率在给药1.5-6小时后显著增加（平均最高心率增加26次/分）。
联合治疗后引起的血压显著改变在2项研究中均有报道；联合治疗引起的心率改变与哌甲酯单一治疗引起的改变相近。
在前瞻性研究中
有关安全性和耐受性的结果报道包括不良事件（但无严重不良事件报道），血压、脉搏和心率改变。此外，心电图相关参数（RR间期和PR）及血液化学成分改变也在这些研究中有所报道。
值得注意的是，在这些研究中，接受联合治疗的个体相较于接受单一阿托莫西汀治疗的个体更容易出现平均体重下降，食欲下降和易怒以及具有更高的失眠率，但出现疲劳的概率更低。
此外，在单一阿托莫西汀治疗基础上增加兴奋剂，以及从单一兴奋剂治疗转向单一阿托莫西汀治疗（中间包括2周的联合治疗）的个体中，均可观察到平均舒张压的显著增高。
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编辑 | 披垒
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