中国商人的失忆解药丨放大灯
作者丨阿肯
编辑丨好了你不要再说了、普通酱
题图丨pixabay
12月29日是个星期天，中科院上海药物研究所召开发布会，宣布即日起即可持处方在全国各大专业药房购买甘露特钠。
九期一（甘露特钠）药盒样品及胶囊样品 | 图：上海药物研究所官网
消息显示，规格为150mg×14粒×3板的甘露特钠胶囊，定价为895元。医药媒体“药融圈”计算后发现，使用甘露特钠治疗轻中度阿尔兹海默症的患者，月支出超过3500元人民币[1]。作为对比，国内现有治疗阿尔兹海默症的相关药物费用约为1500元/月（绿谷制药此前宣称的“让普通家庭吃得起九期一”的诺言，不知还算不算数）。
在发布会现场，耿美玉对“有条件批准”的争议也做出了回应，称：“有条件”批准上市，是因为甘露特钠的大鼠长期致癌性试验正式报告未按规提交，根据国家药监局“3个月内补交资料”的要求，报告已于12月26日补上，因此，“有条件上市”一词将在符合要求之后取消。
全世界都头痛的老年病
阿尔兹海默症是全世界的负担。
世界卫生组织报告称，全球约有5000万人患有阿尔兹海默症，到2050年，患病人数可能会上升至1.52亿[3]。我国患病人数约占全球的25%，我国是世界上患阿尔兹海默症人数最高的国家[4]。
阿尔兹海默症患者需要长时间的照顾，医疗以外的花费（如家人因照看病人而遭受的收入损失）甚至超过了医药费本身。
2015年，一项多地取样的研究表示，每位患者每年的治病费用大概为13万元，我国在治疗该疾病上的总花费超过一万亿，其中直接医疗费用占32.5%，非直接医疗费用（例如医疗设备）占15.6%，间接费用占51.9%。随着人口增长以及通胀，在未来几年，人均治疗花费的增长会越来越快[4]。
任何能够有效治疗阿尔兹海默症的药物都具有极高的医学和社会价值，当然也有广阔的市场前景。一旦有一款药物成功，药物的年销售额的量级可以达到百亿美元[5]。
然而，十七年过去了，全球并无阿尔兹海默症新药问世。
几十亿美元的豪赌
阿尔兹海默症新药十七年的研发路上，堆满了失败者的尸体。据不完全统计，全球范围内，1998年至2017年间，146个阿尔兹海默症药物的研发因失败止于临床研发阶段[6]：
2012年，强生与辉瑞联合研发的Bapineuzumab止步于临床实验III期，当时，辉瑞在该药物研发上的合作伙伴Elan的股价从三十几美元跌至个位数[7]。
2014年，罗氏Gantenerumab止步于临床试验III期[8]。
2016年，新加坡生物技术公司TauRx研发的LMTX止步于临床试验III期 [9]，然而其临床试验II期中，轻度和中度阿尔兹海默症患者服用LMTX之后发病速度可以下降87%[10]。
2016年，阿斯利康和礼来联合研发的Solanezumab止步于临床试验III期，消息一出，礼来股价随即下跌15%[11]。
2017年，默沙东Verubecestat止步于临床试验II/III期[12]。
2018年，辉瑞宣布停止对阿尔兹海默症的药物研究[13]。
同年，杨森Atabecestat止步于临床试验II/III期[14]。
同年，vTv宣布Azeliragon止步临床试验III期，宣布当日，vTv股价下跌70%[15]。
同年，阿斯利康和礼来联合研发的Lanabecestat止步于临床试验III期，宣布当时，礼来股价下跌35%至85.49美元[16]。
以上药物的单款药物研发投入的量级在十亿美元。
事情的转折点发生在2019年。
2019年11月，百健宣布向FDA提交阿杜那单抗（Aducanumab）上市的申请。2019年3月，百健曾因宣布阿杜那单抗无效，导致股价下跌2.5%，市值蒸发大约200万美元[17]，好在宣布该药有效后，股价创造了20年来最大单日涨幅的奇迹[5]。
一旦药企攻克阿尔兹海默症，就拿下了一桩稳赚不赔的生意，这是股价暴涨背后的原因。
时代造英雄，但日久见人心
稳赚不赔的背后，可能是曲折辛酸的研发经历，但甘露特钠不一样——舆论中甘露特钠的诞生，遭遇了西天取经一般的困难，可是在论文里，甘露特钠的研发就像石头缝里蹦出来一样顺利。
2019年9月6日，耿美玉团队在《细胞研究》发表论文称，甘露特钠可通过控制肠道菌群，抑制阿尔兹海默症的病情发展[18]。
论文发表后，PubPeer（国际科研界同行评审网站）即质疑耿美玉早期论文数据造假。进而有同行对耿美玉团队新药研发过程及新药作用提出疑问，其中较为权威的是化学家Derek Lowe，后者在2019年11月5日的《科学转化医学》杂志网站上发文，高度怀疑耿美玉在甘露特钠研究中数据造假[19]。
耿美玉团队对此未作回应，而媒体的正面造势还在继续[20][21][22]。这些文章有着保健品般的宣传话术，比如专家推荐、真假难辨的患者故事和神乎其神的疗效（实验患者停药两年后痴呆症状仍在一直好转）等；还包含自相矛盾的信息，比如吕松涛表示，让普通家庭吃得起的“九期一”，但定价会比目前市场上已有的药物稍高一些[23]；以及对耿美玉本人的宣传，称其“一直奋斗在挑战病魔的一线”[24]。
2019年10月至11月，多家媒体再次提起绿谷制药曾经虚假宣传“中华灵芝宝”、“绿谷灵芝宝“等保健品的历史，各路网络意见领袖对甘露特钠轮番发难，并指该药作用存疑。
2019年11月29日，一份署名为首都医科大学校长饶毅教授关于耿美玉学术造假的举报信曝光[25]。
2019年11月30日，中国科学院上海药物研究所回应：耿美玉未学术造假[26]。
对于任何即将上市的新药来说，面对大面积的媒体负面报道，以及学术界的公开否定，再聪明的市场营销手段都显得苍白无力。
这一切都归因于耿美玉团队“过于顺利”的研究过程。
关于甘露特钠，你需要知道的事
甘露特钠本身很可能无效。
为什么更新、更贵的甘露特钠，研究结果难以服众？
各大药企研发纷纷折戟，甘露特钠又有什么神通？
耿美玉在论文中称，甘露特钠可通过调节肠道菌群来缓解脑内蛋白质异常，从而改善认知功能[18]。
从2004年开始，耿教授先后发表了六篇关于寡糖的论文。尽管，极有可能，前后几篇论文中的寡糖是同一种化合物，但耿教授对此闭口不提，并给该化合物起了不同的名字[27]。
甘露特钠是一种寡糖，有非常简单的分子结构，可以和上百种蛋白质结合。然而，耿教授没有逐个研究每一个蛋白质[27]。甚至这篇研究甘露特钠与某种蛋白质结合的论文还被疑数据造假[28]。
事实上，肠道菌群影响脑内生物活动（脑肠轴）的理论并非耿教授首创。最近两年，有关脑肠轴和阿尔兹海默症的关联研究结论均偏保守，业界研究认为，该机理未被完全理解，需要通过进一步研究完善[29][30][31]。
华盛顿大学圣路易斯的神经学研究人员在《细胞研究》公开质疑耿美玉的研究方法：假设甘露特钠真可以提升认知功能，但这种认知能力的提升可能与阿尔兹海默症无关，并且，其对认知功能的提升作用也可能并非通过调节肠道菌群实现[18]。
而耐人寻味的是，在2019年发表的关于甘露特钠的论文中[18]，耿教授没有引用自己之前的任何一篇论文。原因可能是她此前的几篇论文的结论，与最新一篇论文的结论互相矛盾。
所以业内怀疑，耿美玉团队在没有明确药物作用机理的情况下[27]，就贸然宣称新药研发成功。即便29日耿教授在视频中声泪俱下，并在发布会上说20多年的研究是个“不断探索、认识和修正的过程”，也无法消除以上疑点。
但，业界仍然有人愿以善意理解甘露特钠的意义。
华盛顿大学医学院神经病学家戴维·霍尔兹曼（David Holtzman）、芝加哥大学的神经生物学家桑格兰·斯索蒂亚（Sangram Sisodia）、芝加哥阿尔兹海默症协会科学项目负责人丽贝卡·埃德玛尔（Rebecca Edelmayer）表示对甘露特钠持谨慎乐观的态度[32]。
谨慎乐观的原因在于，一方面，该药物可能为阿尔兹海默症治疗的研究开辟了新道路，另一方面，该药物的有效性还有待验证。新道路指通过调节肠道菌群控制阿尔兹海默症病情发展的研究思路。如果甘露特钠的确可以治疗阿尔兹海默症，那么该进展标志着治疗老年痴呆的研究又看到了一丝曙光，后来者可以往这个方向努力。
然而，如果靠欺人之谈谋得一时名利双收，所有后来者的努力都会错付。
即便上文几乎全在否定甘露特钠的作用，也让我们以善意揣测一下甘露特钠是否真的可以带来福音。
多奈哌齐、美金刚，以及由二者固定剂量混合而成的Namzaric等药物，都是患者现阶段可选项。按照ADAS-Cog量表，美金刚可以改善服药者10%的认知能力，而甘露特钠宣称的疗效也相当于改善服药者10%的认知能力[33]，且美金刚和多奈哌齐都是经过成熟临床试验而经FDA批准上市的药物，FDA的新药批准上市流程比我国严谨得多。
所以，甘露特钠不能代替前者 ，除非它真能像宣传里说的一样“有6个病人吃了9个月后就停药了，到现在为止，随访三到四年了，即使是什么药都不吃，在两年内都有好转，指标是一直往上走的。”[22]
好在甘露特钠的成分，寡糖，不会引起多大的副作用。但是寡糖吃多了会腹胀腹泻是真的。
所以问题来了：一款疑似无效的药物，为何可以突然上市？而且为何是现在？
暧昧的“机遇红利”
2015年8月，为了解决之前国内新药审批的一系列问题，尤其是注册申请积压，俗称 “44号文”的国务院文件《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》发布，为中国混乱的药品市场带来了前所未有的改变。
该文件提出了提高审评审批质量、解决注册申请积压、提高仿制药质量、鼓励研究和创制新药、提高审评审批透明度的目标，并针对目标提出了十二项任务，包括提高药品审批标准、加快创新药审评审批、改进药品临床试验审批、严肃查处注册申请弄虚作假行为、简化药品审批程序等。
44号文的发布催生了之后一系列文件，如2017年发布的鼓励医药创新的42号意见（《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》），2017年发布的减少对进口药限制的35号通知（《国家食品药品监督管理总局关于调整进口药品注册管理有关事项的决定》），2018年发布的缩短临床试验审批时间的50号公告 （《国家药品监督管理局关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》）等。
“有条件”上市这一机制来源于42号意见。该文件指出，“对治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病以及公共卫生方面等急需的药品医疗器械，临床试验早期、中期指标显示疗效并可预测其临床价值的，可附带条件批准上市”；“对境外已批准上市的罕见病治疗药品医疗器械，可附带条件批准上市。”
2018年，默沙东的九价宫颈癌疫苗从提出申请，到获得我国药监局有条件获批上市，只用了8天时间，解决了我国九价宫颈癌疫苗一针难求的困境[34]。默沙东的九价宫颈癌疫苗从1991年开始研发， 一直到2014年才被FDA批准[35]。该疫苗因科研和临床实验的严谨性通过了FDA和欧洲药品管理局的严格审查。
治疗丙肝的第三代产品索磷布韦维帕他韦片、治疗肺癌的第三代肺癌靶向药奥希替尼（泰瑞沙）都在这样的政策条件下快速上市[36][37]。
相比之下，虽说耿教授声称甘露特钠经过了22年研发，但是因为之前的研究与最后一篇论文结论相悖，所以前期十几年（也可能是二十多年）的研究等于打了水漂，而后期的研究还存在数据造假的嫌疑。在2017年的“有条件上市”政策发布后不到两年，耿教授就发表了甘露特钠的论文，并提交上市申请。
政策红利就这么好套吗？
- 红利的前提是更严苛的监管 -
2015年，食药监对混乱的药品市场下了狠手。
当年7月22日，国家食药监总发布《国家食品药品监督管理总局关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告（2015年第117号）》（即“自查公告”）。
这份公告勒令1622个注册申请项目展开史上最严自查[38]，在自查中发现问题并撤回的不予追究责任，否则，一旦被食药监发现问题，申请人面临的处罚将包括三年内不得申请、吊销药物临床试验机构的资格、依法查处、列入黑名单。
起初，各家药企没有撤回，只想静观风声，但是随着不予批准公告接连发布，药企大规模撤回申请。至2015年12月31日，申请人主动撤回申请数量达到1009个，涉及几百家药企。业内称为“722惨案”[39]。
“722惨案”一针见血，拔出了药品市场的一个陈年毒瘤。对2015年7月至2017年6月开展工作的《药物临床试验数据核查阶段性报告》中，食药监局指出：
截止 2017 年 6 月底，核查中心共派出检查组 185 个，组织检查员 1635 人次，对 313 个已提交自查资料的药品注册申请进行了临床试验数据现场核查……核查药物临床试验机构 763 家次，生物样本分析单位 121 家次，分布于全国 28个省、自治区和直辖市。
在已核查的 313 个药品注册申请中，有 38 个注册申请的临床试验数据涉嫌数据造假……对其中30 个注册申请作出不予批准的决定，并对其中涉嫌数据造假的 11个临床试验机构及合同研究组织(CRO)予以立案调查。
经对 313个药品注册申请的现场核查报告进行分析，共发现5111条缺陷项。其中临床部分4583条，平均每个临床试验机构发现问题6条；生物分析部分528条，平均每个生物样本分析单位发现问题4.4条。
2017年8月14日，《最高人民法院最高人民检察院关于办理药品、医疗器械注册申请材料造假刑事案件适用法律若干问题的解释》发布，临床试验数据造假行为正式纳入刑事犯罪。
- “安全无效药”就像保健品 -
即便诓骗老年人的各类保健品广告还活在电视、收音机里，无良保健品厂家也已经不能像从前一样猖獗。2019年上半年，国家市场监管总局等部门开展了一场名为“百日行动”的保健品市场整治活动，立案两万多件，罚款数亿元，为消费者挽回巨额经济损失 [40]。
在保健品范畴之外，某些所谓“神药”，在医药体系里被归类为“辅助用药”。“辅助用药”算是好听的名字，叫“辅助赚钱用药”比较恰当。
这类药品通常夸大自身疗效，靠广告和销售回扣横行于市场，年销售额往往数以亿计，但被揭发疗效存疑后也没有受到实质性的处罚。这类药品作为医院的利益奶牛、患者的安慰剂横行医疗市场，甚至靠高定价侵占医保资金。
2015年2月，国务院办公厅印发《关于完善公立医院药品集中采购工作的指导意见》，提出“重点跟踪监控辅助用药、医院超常使用的药品，明确医师处方权限。”2016年4月，国务院办公厅发布的《深化医药卫生体制改革2016年重点工作任务》提出“公立医院改革试点城市要列出具体清单，对辅助性、营养性等高价药品不合理使用情况实施重点监控。”
2018年12月，国家卫健委发布《关于做好辅助用药临床应用管理有关工作的通知》后，国家级辅助用药《目录》正式形成，至此，目录中的安全无效药再也不能作为主流药品无限制销售。
“安全无效药”违规成本仍很低
但是，这些安全无效药本该在市场上消失。
如果甘露特钠真的数据造假，这样的政策环境下，为什么该药依然可以上市，是一个让人百思不得其解的问题。
《人民日报》：“在利益集团的围猎、糖衣炮弹的围攻中，拒腐防变的防线频频失守，带有劣迹的药品进入流通市场，侵害患者健康权益。”（《莫让行贿药企“以小博大”(人民时评)》，2017年12月12日）
绿谷集团曾创下“违法广告”之最 [41]，旗下核心产品“灵芝宝”曾先后包装为三个商品，被八百多次被曝光违规宣传 [42]。然而今年绿谷的新药又可以在全国渠道上市了。
当年，绿谷因灵芝宝虚假宣传而受到的处罚只是受到警告，药品下架而已 [43]。
“神药”的代表，宣称有治疗白内障功效的莎普爱思滴眼液也曾因为夸大宣传而停牌，但其生产销售始终正常，且至今仍在市场上销售。
2017年，莎普爱思滴眼液因虚假宣传及药效存疑受到批评。一方面，眼科医生批评其广告宣传混淆症状和疾病，以症状代替具体疾病宣传，有夸大药效之嫌，另一方面，同济大学附属东方医院眼科主任医师崔红平对莎普爱思滴眼液的临床试验报告表示怀疑。[44]
澎湃新闻曾曝光莎普爱思多次向平湖科技局官员行贿，此前已有多名官员因此被判刑[45]。这一疗效风波大概率与腐败问题有关。对此，莎普爱思仅回应滴眼液具有功效，并展示患者感谢信，且广告合法。
即便之后莎普爱思股价跌停，停牌整顿，莎普爱思也还是在2017年底立刻开市起复牌，且宣布生产销售始终维持正常 [44]。
匹多莫德是另一个例子。匹多莫德药品的说明书中，该药作为免疫调节剂，适用于机体免疫功能低下的患者 [46]。如此宽泛的疗效说明让匹多莫德成为医院和制药厂的利益奶牛，医生曾经可以给从新生儿到成人病人“感冒发烧来几盒，肠胃不适来几盒，不管什么炎症都来几盒，皮外伤来几盒，伤筋动骨来几盒，上火来几盒，寒凉也来几盒，刚住院来几盒，出院来几盒……”而且往往一开就是三个月的疗程。
医药咨询公司艾美仕统计的数据显示，2016年全国匹多莫德销售额在30亿-50亿元 [47]。药企在宣传时，往往表示“匹多莫德已经上市多年，其有效性和安全性已经在诸多发表的文章中体现” [48]。
终于，2017年12月，和睦家药师翼连梅发表文章《一年狂卖40亿的匹多莫德，请放过中国儿童》，指出匹多莫德缺乏可靠的临床研究来证实该药的有效性和安全性，存在滥用的情况 [49]。
事实上，没有权威临床研究证实匹多莫德的功效，美国及欧盟未批准匹多莫德上市。
匹多莫德在市场上消失了吗？没有。
2018年03月09日，国家食药监部门发布总局关于修订匹多莫德制剂说明书的公告（2018年第30号），规定3岁以下儿童禁用、使用不超过60天，且“各匹多莫德制剂生产企业应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好使用和安全性问题的宣传培训，指导医师合理用药。”
匹多莫德在中国市场至今活得好好的，只不过不能像以前一样，一开就是三个月疗程，从新生儿到成人，都可以无限制地开药。
时至今日，依然有不少“安全无效药”大行其道。
规则重建后，甘露特钠的未来
甘露特钠是个新名字，但是读完以下文字，你会发现它带着上个时代的奇怪气息——
这三段广告词的历史横跨二十多年，却像同一个人在同一个时间点同一个语境下说出的话。
脑白金曾在中国创造辉煌的市场成绩，因为它能“调节肠胃功能、提高免疫能力、治疗癌症、预防心脏病、增强性能力、延年益寿”（虚假宣传）。1991年，史玉柱和老乡吕松涛在珠海市创立巨人集团，后因经营不善欠债2.5亿人民币，几乎破产。1994年，史玉柱推出脑白金，之后风靡全国。1995年，史玉柱被《福布斯》列为内地富豪第8位。
吕松涛和绿谷制药一手打造的中华灵芝宝，也曾经畅销全国，创造了神药“佳话”。中华灵芝宝能“直接吸附在癌细胞表面，杀死癌细胞，其药效浓度是一般中药的100倍……对人体肺癌细胞株的抑杀率为100％……临床总有效率达97％” （虚假宣传）。1996年，吕松涛靠行贿获得了中华灵芝宝的批文，一年内销售额超过4亿。
二十年前， 我国大多数老年人缺乏基本医学常识，于是给了“万金油”脑白金生存空间，只要是主观上能感知到的健康问题，脑白金都宣称能治疗；十年前，癌症引发大众的恐惧和焦虑，于是绿谷灵芝宝自称抗癌神药，迅速占领市场；今天，大众迫切需要一款有优秀疗效的药驱散阿尔兹海默症的阴云。
时代变了，吕松涛却仍想用同样的方法制胜。
一年可以批上万个药品、药品批号可以花钱买的郑筱萸时代已经过去。曾经的神药被归入“辅助用药”，再也不能当摇钱树；那个对电视收音机广告听风就是雨的时代也已过去，移动互联网可以让不同的声音在顷刻间触达大部分用户，媒体也不再是一言堂。
今天，甘露特钠还能否成功？
如果甘露特钠无效，但取得了市场的胜利，那将是整个科研与医药产业的噩梦。从此，人们将知道：论文数据存疑也可以做出效果，在诸多质疑声中新药也能获批，顶着“让普通家庭也能吃得起”的名义定一个高价，尔后以新药之名，行“安全无效药”之实赚大钱……
如果甘露特钠无效，而且没有获得市场认可，我们应感谢市场，它用无形之手向我们证明，只要没疗效，无论多少眼泪和说辞，无论多会钻营都没有用。
我们当然也希望甘露特钠有效。
而在12月29日的发布会上，耿美玉团队和绿谷制药方面也竭力在证明这一点。绿谷董事长吕松涛还回应此前饶毅的举报，称“一个新事物被质疑非常正常，但是如果没有任何依据，就说‘不造假是不可能的’，这句话好像还是有点过于随意，或者说过于随便了。”
绿谷制药官方还宣称，将花费30亿美元（作为参考，百健公司于2019年11月申请的阿杜那单抗的预计全球市场年销售额是100亿美元 [5]），支持甘露特钠上市后真实世界研究、国际多中心3期临床研究“绿色记忆”、扩大适应症研究和机制深入研究等。绿谷还表示欢迎举报者饶毅参与他们的肠道菌群研究。
饶毅是否回应，已并不重要，而重要的是，经过这么多科研与行业人士的轮番讨论与质疑，绿谷和甘露特钠依然坚挺，而患者也还未发声。
但时间将证明一切。
References：
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[43] https://tfcaijing.com/article/page/7833326e6a424f5163416752496679726b65506c7a513d3d
[44] https://zh.wikipedia.org/wiki/%E8%8E%8E%E6%99%AE%E7%88%B1%E6%80%9D
[45] https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_1896164
[46] https://baike.baidu.com/item/%E5%8C%B9%E5%A4%9A%E8%8E%AB%E5%BE%B7
[47] http://www.xinhuanet.com/fortune/2018-01/09/c_129786020.htm
[48] https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_2023726
[49] http://yao.dxy.cn/article/542302?trace=drugs
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