截至北京时间4月3日早上7点，全球新冠肺炎累计确诊病例数超100万，其中死亡病例数超5万。制图：知识分子（数据来源：worldometers）
- 导读 -
新冠疫情期间，短时间内很多药物号称可能有用，大众恐怕已对过多短期尚未验证的研究结果感到疲倦，但是，有研究结果的时候完全不报道，似乎也有问题。本刊尽量依照实事求是的态度，报道近期的研究进展，但要验证一种药物最终有效，需要时间、需要规模、需要进一步验证。● ● ●
不管是 “老药新用”，还是从头研发，找到高效治疗新冠肺炎的药物已经成为全球人民的期待。曾经被寄予厚望的瑞德西韦，临床试验仍在进行；2003年有效治疗 SARS 患者的洛匹那韦/利托那韦在经过英勇的尝试后表示对 COVID-2019 治疗乏力 [1]… …最近，武汉大学人民医院张旃团队联合中国科学院武汉病毒研究所初步完成了一项随机临床试验，结果显示羟氯喹（hydroxychloroquine）可以显著缩短 COVID-19 非重症患者的临床康复时间并促进肺炎的吸收 [2]。相关论文于3月30日在线发表在预印本平台 medRxiv，尚未经过同行评议。氯喹（chloroquine）是一种喹啉类药物，主要用于治疗疟疾和自身免疫性疾病。体外研究显示，氯喹具有较强的抗新冠病毒作用 [3]。磷酸喹啉也已经被写入国家卫健委印发的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》，用于新冠肺炎患者的临床治疗。张旃团队在此次临床试验中所用的羟氯喹是氯喹的一种衍生物，于1955年4月18日经FDA批准上市，用于治疗疟疾、类风湿关节炎、慢性盘状红斑狼疮和系统性红斑狼疮等疾病 [4]。相比于氯喹，羟氯喹具有疗效相似但副作用少的优点。图1. 羟氯喹结构式（图源：www.drugbank.ca）
该临床试验始于2月4日，终止于2月28日，共有62名成年（平均年龄44.7岁）非重症患者（SaO2/SPO2比值> 93%或PaO2/FIO2比值>300 mmHg）参与。所有患者均接受常规治疗。不同的是，治疗组31名患者还需按照200mg/次，一日两次的口服剂量进行连续5天的羟氯喹治疗。试验期间，研究人员会记录患者体温、咳嗽程度等临床指标，确定患者的康复时间。图2. 临床试验程序（图源：参考文献2）
结果显示，羟氯喹治疗组患者的体温恢复及咳嗽缓解的时间都明显短于对照组。参与试验的患者中有4人转为重症，均来自对照组。值得注意的是，羟氯喹治疗组中有2名患者分别出现了皮疹、头疼的轻度不适症状，但无严重的副作用发生。图3. 患者基本信息及治疗情况 （图源：参考文献2）
研究人员还在试验开始前和结束后对患者进行了CT检测，评估患者的肺炎吸收（康复）情况。结果显示，羟氯喹治疗组中80.6%患者的肺炎病情得到明显好转，高于对照组的54.8%。同时，治疗组中有19名患者的肺炎显著吸收。
图4. 参与试验的患者的肺炎病情改善情况（图源：参考文献2）
该论文最后指出，此次临床试验的规模仍然较小，在迄今没有针对新冠肺炎的高效药物的情况下，羟氯喹可以在医生的合理指导下使用。如果想确定羟氯喹确切的治疗机理，进一步优化治疗方案，“目前仍需要更大规模的临床试验以及深入的基础研究”。该临床试验主要是从患者的临床表现来验证羟氯喹治疗新冠肺炎的效果。此前，法国艾克斯-马赛大学（Aix Marseille University）迪迪埃·拉乌尔（Didier Raoult）团队研究发现，经单一羟氯喹治疗（硫酸羟氯喹，200mg/次，一日三次，治疗10天）后，70%的新冠肺炎患者体内的病毒载量明显下降；6例羟氯喹/阿奇霉素联合治疗的患者核酸检测全部转阴[5]。拉乌尔接受媒体采访时则表示，氯喹已经问世60余年，超10亿人因此免受疟疾侵扰，安全性已经得到印证。当然，对氯喹及其衍生物治疗新冠肺炎的质疑声也从未间断，毕竟参与这两次临床试验的病例数均较低。3月21日，拉乌尔团队发布上述结果后，美国亚利桑那大学药学院助理教授王俊曾向《知识分子》表示，羟氯喹比瑞德西韦要便宜很多，制备也简单很多，如果真有效会是对疫情一个很好的控制，但不应该过分解读该研究结果。“这项小型的临床试验不是严格的双盲试验，而且病人样本很少，统计意义不大。”王俊说。美国FDA局长哈恩曾表示，羟氯喹/阿奇霉素联合疗法的抗新冠肺炎效果还需要经过大型临床试验才能验证。美国明尼苏达大学的传染病家大卫·博尔韦尔（David Boulware）也认为，尽管人们对羟氯喹的效果感到兴奋，但目前仍缺少有益的临床数据，要验证羟氯喹的效果需要更加严谨、大样本量的临床试验。目前，他在美国已经注册并开展了两项临床试验，第一项是面向暴露于新冠病毒的医护人员和容易感染新冠病毒的高危人群招募1500人，以验证羟氯喹能否预防新冠病毒感染症状；第二项是在没有住院的确诊感染者中招募1500人，以验证羟氯喹能否预防住院并减轻症状的严重性。这两项临床试验为随机双盲试验。[8]在中国《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（第七版）》中，磷酸氯喹的使用剂量为 “18-65岁成人。体重大于50公斤者，每次500mg、每日两次，疗程7天；体重小于50公斤者，第一、二天每次500mg、每日两次，第三至七天每次500mg、每日一次。” 钟南山院士也曾向欧美专家介绍氯喹治疗新冠肺炎的经验，并表示现在使用的剂量相对安全。值得一提的是，3月28日，美国FDA通过紧急授权（Emergency Use Authorization）的形式允许医师在必要的时刻将硫酸羟氯喹和硫酸氯喹应用于新冠肺炎患者的治疗 [6]。欧洲药品管理局则在4月1日的指南中限制了氯喹和羟氯喹的使用范围，要求只有被批准的适应症才能使用该药物，而新冠肺炎患者可以通过临床试验或国家紧急计划使用该药物[7]。
[1]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2001282?query=featured_home
[2]Zhaowei Chen, Jijia Hu, Zongwei Zhang, et al. Efficacy ofhydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinicaltrial. https://doi.org/10.1101/2020.03.22.20040758.
[3]Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectivelyinhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res.2020. DOI: 10.1038/s41422-020-0282-0.
[4]https://www.drugbank.ca/drugs/DB01611
[5] Philippe Gautret ,Jean-Christophe Lagier , Philippe Parola, et al. Hydroxychloroquine andazithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-labelnon-randomized clinical trial, International Journal of Antimicrobial Agents(2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105949
[6]https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/mcm-legal-regulatory-and-policy-framework/emergency-use-authorization#2019-ncov
[7]https://www.fiercepharma.com/pharma/europe-locks-down-chloroquine-scripts-as-researchers-china-report-positive-controlled-covid
[8]https://med.umn.edu/news-events/u-m-covid-19-clinical-trial-expands-participant-enrollment-opportunities
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