专访赵立平 | 减肥之道，请先照顾好你的肠道菌群
1935年4月14日，被爱因斯坦誉为“数学史上最重要的女人”，结束了一生坎坷的命运
上海交通大学微生物学家赵立平
前言：
少吃多运动是许多人深信不疑的减肥妙法，可是科学家发现，仅仅靠”管住嘴，迈开腿“还不能让人变得苗条起来。肥胖的背后其实有着更为复杂和深奥的生物学机理，我们吃下去的每日三餐，不仅提供了人体每日所需的能量，还养活了人体内大大小小的肠道微生物，从某种程度上讲，这些微生物决定了我们机体的健康程度。如果肠道内有害菌群占了上风，不但减肥无望，炎症甚至癌症都会接踵而来。上海交通大学微生物学家赵立平也曾经被肥胖所困扰，他从寻找健康食谱，调节肠道菌群入手，不仅让自己成功瘦了下来，还将试验推而广之，试图揭开微生物影响人类健康的神秘面纱。
撰文 | 叶水送
责编 | 徐可
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对于我们人类来说，每逢节日总会被各种美食所诱惑，大快朵颐之时你可能想不到，肠道中的菌群正在经历一场血雨腥风的战争。
平日被压制的“肥胖细菌”此刻揭竿而起，跃升为优势类群，而那些主导肠道营养均衡的菌群则被打压下去，只能眼睁睁地看着“寄主”的体重蹭蹭蹭地往上涨，所以即使一个短暂的假期，也能让平日在意自己体重的饮食男女胖好几圈。
如果从分子机理上来看，这是由于我们在大吃大喝、毫无规律的生活作息后，失调的肠道菌群“绑架”了人体的脂肪代谢基因。它们令消耗脂肪变得困难，合成脂肪活性提高。于是身体就这样臃肿了起来。
在上海交通大学微生物学家赵立平看来，“人体可以被看作是肠道微生物的恒温发酵罐，肠道中的丰富营养就是细菌生生不息的培养基。”事实上，我们仅有1%的基因是来自于父母，剩下的99%则来自外界环境中的微生物，它们就是我们体表以及肠道中的菌群。目前已鉴定出来的肠道微生物大概有2000余种，约占我们体重的1-3%。在数量上，肠道微生物也有绝对的优势，多的时候可达到人体细胞的10倍，但一般情况下，也至少与人体细胞数量相当。而最新估计为人体细胞的1.36倍左右。
人类的健康离不开微生物。这些滋生在我们体表或者体内的大量微生物，俨然已经把我们的身体当成它们的“殖民地”：当微生物在我们身体中定居下来后，开始做一位殖民者所应做的事情：盖房子、吃饭、繁殖、抵御外敌或是入侵其他菌群，激荡的生命历程不亚于19世纪美国西部拓荒者们的传奇经历。
事实上，在适应的同时，微生物也在不断地改变自身的生存环境，它们的排泄物或代谢物，不仅影响到它们自身的生存，同样也改变了人体细胞的代谢，基因的表达。一旦肠道菌群失调，我们也会牵连其中，卷入它们的纠纷中。于是炎症、肥胖甚至癌症接踵而来。
过去的数十年里，全球人口的平均体重在飙升。这与高热量的食物摄取以及生活方式的改变不无关系。对于很多人来说，尤其是年轻人，少吃多运动，可能可以起到减肥的作用，但是对于体重长期超标的中老年人来说，减肥就没有那么轻松了。他们好像怎么小心吃都会变胖，甚至连喝水都会长肉，这就是菌群在作怪。
“他们的身体如同被一股强大的力量支配着。通过对分子机制的研究，我们能够知道什么菌能够致肥胖，利用什么样的条件能改变这种状态。”赵立平表示，健康的饮食可扶壮有益菌，通过其与有害菌群的竞争，将它们压制下去，从而改变肠道微生物群落的结构，重新获得健康。”
调节肠道中的微生物能不能控制体重呢？早在2012年，美国《科学》杂志就刊登过一篇文章，专门介绍赵立平通过自己设计的饮食疗法达到减肥目的的故事。
这篇文章说，赵立平曾在压力和美食面前，体重持续上升，从60公斤至90公斤，腰围一度达到了110厘米。2004年，当他看到华盛顿大学微生物学家杰弗里·戈登（Jeffery Gordon）发现小鼠的肥胖与肠道微生物存在一定关系后，也好奇自己的肥胖是否也与肠道中的微生物有关系。就这样从2006年起，他开始食用一种包括了山药和苦瓜的食谱来调整自己的肠道菌群。经过两年的饮食疗法，他的体重减少了20公斤，身体各项指标恢复正常。一种有抗炎作用的普氏粪杆菌（Faecalibacterium prausnitzii）在他的肠道中逐渐成为优势种。
如你对赵立平励志的减肥故事感兴趣，亦可参看《我和我的菌群》这篇文章。
事实上，赵立平减肥食谱的灵感来源于中国传统的饮食食谱，它以植物性食物为主，提供身体必要的蛋白质、脂肪、碳水化合物和其他微量营养成份，同时也增加了可以改变菌群的成份。通过筛选，赵立平将山药和苦瓜作为自己的主要食物来源。为什么选择这些成份呢？赵立平解释道，“因为山药这样的食物里面有很多人体不可消化吸收，但细菌可以发酵利用的复杂碳水化合物，俗称膳食纤维。但膳食纤维是一种过于粗略的说法，考虑碳水化合物的作用时，一定要把肠道菌群考虑进来。碳水化合物可分三类，一类是人会全部利用光，主要是淀粉；二类是人不能利用，但细菌可以发酵利用；三类是人和细菌都不能利用。我之所以用苦瓜，是因为苦瓜中含有很多植物次生代谢物比如生物碱，试验证明，它们可调节肠道菌群，对条件致病菌（正常菌群与宿主之间，正常菌群之间，通过营养竞争，代谢产物的相互制约等因素，维持着良好的生存平衡。在一定条件下这种平衡关系被打破，原来不致病的正常菌群中的细菌可成为致病菌，称这类细菌为机会性致病菌，也称条件致病菌。）有抑制作用。”
当然，健康的食谱，这么多显然还不够。赵立平通过对文献以及营养学方面的研究，在减肥食谱中，添加了包括人体所需要的其他营养成分，如蛋白质、脂肪，并将它们按比例配置。在食谱设计上，不仅在量上足够，而且在食物结构上也要复杂，因为这样可以给肠道微生物中不同的有益种类都提供良好的营养支持。“我们既要养好自己，也要养好肠道菌群“，赵立平笑着谈到，“这是我们目前对人体所需营养的一个框架性的认识。”赵立平老师把自己当成“小白鼠“的两年间，体重大幅降低，血糖、血压、血脂、肝功能等指标都恢复正常。
除了自身实验外，他还将这种食谱在其他人身上进行试验。2009年，赵立平在太原进行了第一个临床试验，通过对123名肥胖志愿者进行严格的膳食干预后发现，绝大多数志愿者的体重有了大幅降低，平均减少了7公斤。在对他们肠道微生物进行监测时，研究者发现，这些肥胖的志愿者肠道产生内毒素的有害菌减少了，有益细菌则不断增多。
研究还发现，肥胖者的粪便提取液的致癌物质活性很高，将这些提取液处理培养的细胞，很多细胞的DNA甚至会发生断裂。肠道中有害物质增多，自然而然患病的风险也高了起来。“对于DNA修复能力较强和免疫能力强的人，这可能没有什么影响，但对易感环境中的易感人群，情况则会大不一样，罹患癌症的风险也就提高了。”赵立平认为。
通常来说，肥胖者肠道的内毒素含量较正常人更高一些，这些有毒物质能够引起慢性炎症，导致胰岛素过量分泌，饥饿感不容易缓解，进食量不自觉间就增加了，肠道菌群失调会进一步加大，进入一个恶性循环，肥胖就在所难免了。事实上，“肥胖和糖尿病的机理类似，只是细菌作用时间的长短、炎症引起的破坏程度不一样而已，它们都是炎症推动的慢性疾病。”赵立平表示，“肠道引起的炎症也会导致免疫系统对肿瘤细胞的监管能力下降，很多肿瘤细胞于是伺机发展起来。”
赵立平的一项研究在国际上最早发现，膳食结构是决定肠道菌群结构最重要的因素。高脂饲料吃得越多的动物，肠道中的有害菌群就越多。比如，脱硫弧菌属(Desulfovibrio)里的一种能够引起炎症的细菌增多，肥胖的症状就越严重。
事实上，通过调节肠道微生物不仅对后天所引起的肥胖起作用，同时也对遗传性肥胖有一定效果。例如Prader-Willi综合征（俗称小胖维利综合征）是一种由人体父本的15号染色体突变所引起的先天性肥胖，患这种病的人，从小饥饿感非常强烈，体重持续增长，20、30岁就可能出现肥胖引起的心衰等问题。赵立平最新研究表明，利用膳食对患儿的肠道菌群进行调节，发现可以显著降低他们体内的慢性炎症。同时他们也不像以前那么贪吃，体重显著降低，有的甚至从140公斤减轻到73公斤，血糖、血脂、肝功能等也恢复正常。该研究的发表，不仅对普通肥胖，对于先天性肥胖者的干预，也带来了新的启迪。
科学家们已经知道，菌群与人体免疫系统失衡会导致炎症，并引发肥胖。2007年，时任美国威斯康星大学教授的美国微生物学家Margaret McFall-Ngai 在《自然》杂志（Nature）上撰文，提出了一个大胆的假说。她认为免疫系统最主要的功能不是对付感染，而是监管我们肠道的细菌，肠道微生物紧贴着肠道壁生长，免疫系统要时刻监管它们的一举一动。我们身体中每100个免疫细胞，其中70－80个就在肠道中。肠道中之所以有这么多的免疫细胞，这是因为需要它们控制有害病菌生长，维持正常的菌群结构。如果免疫能力下降，或者是肠道中微生物失调，就可能会引起疾病的出现。通过改变肠道菌群，使得肠道中的有毒代谢物下降，肠道内环境得到净化，免疫功能恢复，患病风险也会下降。
早在2004年，戈登就发现小鼠肥胖表型和肠道菌群可能存在一定的关系，此后，他又将无菌动物和有菌动物进行比较，发现无菌动物吃高脂饲料不会变胖，而有菌动物吃高脂饲料会变胖，他们认为这是由于肠道微生物的基因表达差异造成的。这些研究在肠道微生物研究领域，掀起了一股新的研究热潮。
然而赵立平却没有陷入这股“宗教般的狂热之中”，他认为戈登以及其他大多数学者并没有鉴定出哪种细菌在小鼠变胖的过程中发挥了作用。在他看来，寻找关键的致病细菌比单纯的菌群研究要有意义得多。基于单个肠道微生物菌群的研究才是这一领域的前沿，因为只有通过单菌群研究，才能更好地研究它们在我们身体致病的分子过程，仅仅通过菌群结构变化与疾病的相关性研究则很难以找到问题的根本。事实上，这也符合科赫法则（Koch Postulates），即用以验证单个细菌与单个疾病之间关系的法则。该法则由德国伟大的细菌学家罗伯特·科赫（Robert Koch）提出，是人类发现传染病病因的依据。
2012年，赵立平及其团队找到全球第一例肥胖致病菌：阴沟肠杆菌B29菌株。本来阴沟肠杆菌是一种可以引起败血症的条件致病菌。这种细菌表面的脂多糖(LPS)能刺激血液中的白细胞发生炎症，也叫内毒素。B29是阴沟肠杆菌里面的一个不能引起败血症的菌株，但是，赵立平实验室发现这个细菌在一位体重超过175公斤的志愿者肠道里成为优势菌，占到总量的30％。通过调整菌群的膳食，可以把这个菌压低到几乎检测不出的水平，志愿者的体重在23周里下降了51.4公斤，血糖、血脂、血压都回到正常范围。赵立平的团队把这个细菌分离出来，接种到无菌小鼠里，第一次用单个细菌重现了肥胖、胰岛素分泌过量等症状。这是国际第一例依照科赫法则找到人体致胖的病菌。目前，赵立平正在与法国研究者进行合作，联合研究该病菌引起肥胖的分子机制。
为了推动国际学术界的菌群研究从相关分析向因果关系研究发展，2013年，赵立平受邀在《自然综述·微生物》（Nature Reviews Microbiology）杂志上撰写了一篇文章，阐述了这一观点。“首先要通过全微生物组关联分析寻找关键细菌种类；其次分离出这些功能菌，在无菌动物模型中复制疾病；最后阐明从肥胖致病菌定植到肠道，到疾病各种症状的出现之间的分子机制，这样三者合一，才是一个完整而严谨的探究肠道细菌在肥胖病发生、发展中的地位和作用的策略。”赵立平表示，“这种策略既适于肠道菌群与肥胖关系的研究，同样也适合其他慢性病的类似研究。找到这样的致病菌，对开发疾病诊断、预防和治疗的新技术、新方法具有重要的意义。肠道菌群和慢性病的关系研究一定要做到这种高度，而目前这一领域还是比较混沌的状态。”
系统地做这样的工作，需要必要的知识和技能储备，更需要多学科交叉，这也是目前这一领域所面临的困境。赵立平认为，现在很多的肠道菌群研究是错误的，因为很多研究者把变化方向不同的变量放在一起，然后再看这些新的变量与疾病之间的关系。这显然是错误的做法。这会引入大量的“噪音”，把真实的、与疾病有关的细菌的信息淹没了，研究者要么找不到方向，要么误入歧途。
肠道微生物的研究如此复杂，显然凭借一个实验室的力量难以撼动这片人类认知的黑洞。2015年10月，赵立平与德国马普研究所Nicole Dubilier教授，和现任美国夏威夷大学太平洋生物科学研究中心教授McFall-Ngai在《自然》杂志撰文称，应启动一个“国际微生物组计划”（IMI），从而“搞清楚微生物如何影响人和地球的健康”。
微生物组研究是一个跨学科交叉的领域，如果不协调不同国家以及这一领域不同研究方向的学者，所得到的数据很难共享。目前，微生物研究的障碍主要有两方面：一是生命科学领域的“碎片化”；二是正在进行的微生物组研究之间缺乏协调合作。“由于饮食文化以及人种的差异，每个国家的人群肠道菌群可能不一样，因此我们有必要在不同国家层面上进行人体肠道菌群的研究。IMI是个协调组织，大家都有自己的事情，在重要的研究上，我们一起合作，这样我们会形成统一标准的数据，从而加快这个领域的发展。”赵立平解释道。此前，美国国立卫生研究院（NIH）的人类微生物组计划（HMP）和欧盟的人类肠道宏基因组学(MetaHIT)项目，均对人体肠道微生物系统地进行研究，但标准的混乱和方法的不统一，导致各个不同国家，甚至同一个国家不同实验室的数据难以整合，大大降低了这些大科学项目产出数据的使用价值。
整个20世纪里，微生物学家们大展身手，获得近40余次的诺贝尔奖，将约1/3的诺贝尔生理或医学奖揽入怀中。未来这一领域仍会有诺贝尔奖产生，其中最为耀眼的代表是由古细菌中进化而来、用于抵抗噬菌体等病毒的Crispr/Cas9防御系统，现在被广泛地用于基因组编辑。肠道微生物的研究同样如此，尽管在现今人们如此高度的关注下，它仍属于一片荒野，需要去开拓，去探索。
对于我们人类健康来说，人体基因组只有与人体肠道微生物的基因组友好合作，才能够抵御内在以及外在的敌人。然而随着抗生素的滥用，在我们将一些致病菌杀死的同时，也杀死了肠道中的朋友。现代生活方式例如剖腹产的滥用和儿童膳食结构的失衡，正在从根本上动摇人类肠道菌群的结构，不仅会引起肥胖，同样也会引起很多慢性疾病。“通过肠道菌群的深入研究，不仅可以使我们理解慢性病问题的本质，而且可以找到解决的办法，从而为人类健康护航。”赵立平乐观地说。
菌群研究中的分类短板
文 | 赵立平
通常来说，研究者通过细菌的16S rRNA基因的相似性来对它们进行分类。相似性超过97％的DNA片段会被归到一起，形成一个临时分类单位，叫做OTU。这样一个OTU相当于一“种”细菌。很多研究者把同一个“属”里的OTU加到一起，得到“属”的丰度数据，然后比较病人和健康人之间这些“属”的差别。如果找不到差别，就把同一个“科”里的所有的“属”再加到一起，统计病人与健康人有哪些“科”的细菌有差异。如此这般，一直做到“门”的水平，直到找到有差异的分类单元为止。最为著名的就是厚壁菌门和类杆菌门的比例与肥胖相关的结论。殊不知，同一“属”里的不同“种”的细菌，在疾病发生、发展过程中，变化的方向是不一样的，有的“种”与疾病负相关，有的“种”与疾病正相关，更多的则是与疾病没有关系。
事实上，同一个“种”里的不同菌株的遗传差异很大，根据细菌分类学目前公认的标准，两个菌株基因组相似性超过70％就可以认为是同一“种”细菌了。换句话说，同一个细菌“种”里的不同菌株，基因组可以有约30％的差别。我们知道，人和小鼠的基因组差别为10%左右，与黑猩猩差别为1%，而人与人之间的差别为0.1%。因此，同一“种”的细菌里的两个不同菌株，其基因组差别可以三倍于人和小鼠的差别，它们的功能自然也会差别很大。
更多阅读
Dethlefsen, L., MJ McFall-Ngai, DA Relman. An ecological and evolutionary perspective on human-microbe mutualism and disease. Invited Insight Nature. 2007.
Liping Zhao. The gut microbiota and obesity: from correlation to causality. Nature Reviews Microbiology. 2013.
我和我的菌群（My Microbiome and Me). Science. 2012.
Dubilier* N., McFall-Ngai M. and Zhao L. Microbiology: Create a global microbiome effort. Nature 526(7575): 631-34.
Zhang C., Yin A., Li H., Wang R., Wu G., Shen J., Zhang M., Wang L., Hou Y., Ouyang H., Zhang Y., Zheng Y., Wang J., Lv X., Wang Y., Zhang F., Zeng B., Li W., Yan F., Zhao Y., Pang X., Zhang X., Fu H., Chen F., Zhao N., Hamaker B. R., Bridgewater L. C., Weinkove D., Clement K., Dore J., Holmes E., Xiao H., Zhao G., Yang S., Bork P., Nicholson J. K., Wei H., Tang* H., Zhang* X. and Zhao* L. Dietary modulation of gut microbiota contributes to alleviation of both genetic and simple obesity in children. EBioMedicine 2015, 2(8):966-82.
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