胎儿染色体异常的超声筛查
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导读
染色体异常是引起人类出生缺陷的主要原因，我国每年有相当数量的21-三体（唐氏综合症）和其他染色体异常儿出生，给家庭、社会和经济造成很大负担。产前诊断技术的发展，已能在出生前检出异常胎儿，但是目前常用的产前诊断方法，如羊膜腔穿刺、绒毛取样、脐带穿刺术等均属于创伤性产前诊断技术，具有一定的并发症及胎儿丧失率；通过孕妇血清生化指标筛查染色体异常虽然受到重视，但生化指标监测容易受各种因素的影响，出现假阳性或假阴性结果。超声筛查以其独特的优点，即操作简便、无创伤、可重复，是其他影像学方法所不能替代的。
“遗传超声学”（genetic sonography / genetic sonogram）已成为妇产科超声领域的重要分支。超声手段能够在孕早期或中期发现一些染色体异常所致的畸形或相关征象，辅助筛查高危病例，通过介入性的产前诊断方法确诊染色体畸形。
一、染色体异常的超声标记
除了常规的超声检查能够发现的胎儿形态结构畸形外，染色体异常胎儿由于早期出现一过性功能、代谢紊乱，累及淋巴、泌尿和中枢神经系统，引起一些轻微病变或生理性异常延迟消失，可以通过超声检查出来，然后借助羊膜腔穿刺、绒毛取样、脐带穿刺术等介入性方法提取胎儿细胞后进行染色体核型分析，从而确诊染色体异常胎儿。常见的有关声像和监测指标如下述。
（一）颈项部透明层厚度（nuchaltranslucencythickness，NT)
NT是指胎儿颈项背部皮肤层与筋膜层之间的软组织的最大厚度。
1．形成机理：正常胚胎淋巴系统健全之前，少部分淋巴液聚集在颈部淋巴囊或淋巴管内，形成颈项透明层，14周后淋巴系统发育完善，积聚的淋巴液迅速引流至颈内静脉，颈项透明层随之迅速消失。无论是由于遗传、解剖结构还是感染的原因导致淋巴管与颈静脉的相通延迟，都可能引起淋巴回流障碍，导致过多的淋巴液积聚在颈项部，从而出现透明层增厚，甚至到孕中期发展成囊状淋巴管瘤（淋巴水囊瘤）。
2．测量方法和要求
（1）NT的检查时间应在妊娠10周至14周。
（2）应用的超声探头应有较高的分辨力；测量时应将图像放大后辨认，图像上胎儿必须占据≥75%的画面。
（3）显示胎体的正中矢状切面，垂直皮肤测量皮肤与筋膜之间透明层的最宽距离，见图1。
（4）分清胎儿的皮肤和羊膜，此时期胎儿的枕部、背部常贴近羊膜，容易将羊膜误为胎儿皮肤。观察结果不满意时，可等待胎儿运动后位置发生改变时再观察。
图1 NT测量方法
图2 颈项部透明层增厚
图3 早期淋巴水囊瘤
3．NT判断标准：文献报道的判断NT异常的方法有几种，常用的判断指标为妊娠10~14周时，NT≥2.5mm视为异常；14~22周时，NT≥6mm视为异常。NT异常的判断不但要结合孕周，还要考虑孕妇的年龄，若为高龄孕妇，年龄在35岁以上，异常值范围应该放宽。
4．预测意义：NT厚度与染色体异常的关系密切，NT异常者有10%合并染色体异常，主要为染色体非整倍体异常，包括21-三体、18-三体和X单体（45，XO），另外还有13-三体、15-三体、三倍体等。NT的增加还与非染色体异常的严重畸形及罕见综合征有关，例如先天性心脏病、非免疫性水肿、颈部囊状淋巴管瘤早期等，见图2、图3。但应该注意的是，约80%～90%的NT异常胎儿是一过性病变，最后结果正常。早孕期及中孕初期常规检查胎儿颈项部透明层厚度，不仅可筛选染色体异常，也可筛选心血管畸形。发现透明层增厚，除了建议检查胎儿染色体核型外，对核型正常者，还需密切追踪观察，排除先天性心脏发育异常。据统计，透明层增厚的发生率约为5%，厚度大于3.5mm的发生率约为1%~2%，其中一半病例伴染色体异常或胎死宫内，另一半中严重心脏畸形的发生率约为6%。
（二）长骨长度以及与胎头双顶径比值
长骨短被认为是染色体异常的特征之一，尤其是21-三体综合征，21-三体综合征胎儿有19%表现股骨短小，28%肱骨短小。一般股骨不会有明显短小，但小于相应孕周的第5百分位数，其他生长指标在正常范围。发现股骨短则21-三体综合征的风险是原来基础的2.5倍。因而股骨和肱骨长度测量被作为孕中期筛查指标。双顶径（BPD）与股骨长度（FL）的比值作为预测指标意义更大，以1.5个标准差为标准，可检出54%~70%的21-三体综合征胎儿。
（三）肾盂扩张（pyelectasis）
正常胎儿在常规超声检查时，有时可见肾盂扩张声像，但在染色体异常胎儿中，早期肾盂积液扩张发生率较高，有报道25%的21-三体儿超声可检出肾盂扩张声像，肾盂分离值在15~20周时≥4mm、20~30周≥5mm、30~40周≥7mm可能出现胎儿异常。Vergani发现，以妊娠14~22周≥4mm作标准，21-三体胎儿发生率为18.2%，而正常组仅2%。
（四）心内灶性强回声（echogenic intracardiac focus,EIF)
EIF为心脏四腔心图像上、在一侧心室腔的游离区域内、相当于心脏乳头肌或腱索的点状孤立灶性回声，其回声强度近似于胎儿骨骼（肋骨）的回声强度，见图4，可为单发也可多发，其产生可能与乳头肌腱索炎症有关。正常妊娠18~22周超声显示EIF的发生率为2%~5%，21-三体胎儿中出现率为16%~30%，13-三体儿出现率为39%。双侧心室均出现EIF时意义较大。EIF常伴有其它超声异常，单独出现这一声像较少见，胎儿异常的机会少。关于EIF与染色体异常的关系有争议。
图4心内灶性强回声声像
（五）肠回声增强（hyperechoicbowel）
在无腹水时，胎儿腹腔内高回声结构为肠道，当肠回声强度类似或高于周围骨组织回声时为回声增强，见图5。可在正常胎儿出现，发生率为0.6%。其产生机制可能是由于染色体异常等原因引起肠系膜缺血、肠粘膜出血，加上胰酶、小肠消化酶缺乏，使肠内粪便粘稠、积聚甚至钙化，从而使肠回声增强。据报道，有27%的染色体非整倍体胎儿出现肠回声增强。由于判断回声增强程度常带有主观性，因此有人将回声强度进行分级：正常回声为0级，比髂嵴回声低为Ⅰ级，等于髂嵴回声为Ⅱ级，高于髂嵴回声为Ⅲ级，随级别增加，染色体三体儿的发生率增加。
图5肠回声增强（Ⅱ级）声像
（六）脉络膜丛囊肿（choroidplexuscyst，CPC）
脉络膜丛囊肿的超声表现见本章第二节。CPC可以在正常胎儿中出现，但在染色体异常的胎儿其发生率更高，尤其是21-三体综合征胎儿，独立存在CPC时，染色体异常的风险是原来水平的1.5倍。
（七）其它
其他染色体异常的潜在超声异常标记还有轻度脑室扩张、囊状淋巴管瘤、耳部、手部或面部畸形、单脐动脉、鼻骨缺失（见图6）等，也可作为预测染色体异常指标。
图6鼻骨缺失声像（与正常对照）
二、常见染色体异常的超声表现
并非所有染色体异常胎儿都具有典型的异常超声声像图表现，例如约1/3～1/2的21-三体综合征胎儿，超声检查可以无任何异常发现；也有许多胎儿先天性畸形，甚至严重畸形，但染色体核型分析却显示正常。大多数严重染色体畸形如染色体三体都有多发严重的畸形，可以通过超声检测出来。
（一）21-三体综合征（trisomy21）
21-三体综合征又称Down综合征、先天愚型、唐氏综合征，为多了一条21号染色体。发生率约1/800～1/1500。
中枢神经系统：轻度脑室扩张；脉络膜丛囊肿。
心脏畸形：房室通道；室缺；房缺；法洛四联症；主动脉缩窄。
消化系统：十二指肠狭窄或闭锁；食道闭锁；肠管回声增强。
腹壁：脐膨出。
泌尿系统：肾盂扩张。
骨骼系统：长骨短；马蹄内翻足；小指指骨缺失、弯曲。
水肿：颈项部皮下透明层增厚；颈部水囊瘤；胸腔积液。
（二）18-三体综合征（trisomy18）
18-三体综合征又称Edward综合征，为多了一条18号染色体，绝大部分有多发解剖结构异常。发生率约1/3000～1/6000。86%的18-三体胎儿出现1个以上的异常超声指标。
面部：唇裂、腭裂；下颌骨短小；眼眶间距窄。
中枢神经系统：头形异常（草莓头、柠檬头）；脉络膜丛囊肿；全前脑；脊柱裂脊膜膨出。
心脏：室缺；房缺；右室双流出道；左心发育不良。
胸腔：膈疝。
消化系统：十二指肠狭窄或闭锁；食道闭锁；肠管回声增强。
腹壁：脐膨出。
泌尿系统：肾畸形。
骨骼系统：尺桡骨缺失；手畸形（指骨缺失、重叠指）；马蹄内翻足。
水肿：颈项部皮下透明层增厚；颈部水囊瘤；全身水肿。
其他：单脐动脉；宫内发育迟缓。
（三）13-三体综合征（trisomy13）
13-三体综合征又称Patau综合征，为多了一条13号染色体。发生率约1/6000～1/12000。超声可检出88%的13-三体胎儿，出现的异常与18-三体综合征相似，多指趾发生率高。
（四）性染色体异常
常见的为Turner综合征，又称先天性卵巢发育不全综合征，为缺失一条性染色体。发生率为1/2500～1/5000。Farina报道，超声可检出72%的Turner综合征。颈部囊状淋巴管瘤为Turner综合征主要的、特征性的表现。其次为胎儿水肿，包括胸、腹水、心包积液，羊水过少或无羊水。常有脉络膜丛囊肿，另外还有心脏缺损、马蹄肾、脐膨出等。孕10~14周时，Turner综合征的NT值明显高于正常值；而其它性染色体异常（47，XXX、47，XXY、47，XYY)NT值稍高。一些性染色体异常胎儿如Turner综合征及其嵌合型，由于胎儿水肿，在孕9~13周行超声检查可发现特征性的变化——“太空衣水肿”征（spacesuithydrops），见图7、图8。
图7“太空衣水肿”征声像
图8“太空衣水肿”征标本
（五）三倍体
三倍体（triploidy）是指所有的染色体都多了一条，为69，XXX或69，XXY和69，XYY。是引起早期妊娠流产的重要原因。胎儿异常以宫内发育迟缓为多见，其他异常包括Dandy-Walker畸形、三角头、心脏缺损、泌尿道消化道异常、脐膨出、单脐动脉、部分性葡萄胎。
三、超声标记筛查的临床评价
尽管超声指标异常与染色体异常胎儿发生有密切的关系，但是所有的超声指标均无特异性，在孕中期尤其如此。因此主张多指标综合评价进行筛查。1992年Benacerraf等对21-三体综合征胎儿的多项产前超声检查结果进行回顾性分析，拟出一项遗传超声学评分指数，见表1。随评分的增加，21-三体综合征的检出率增高。当评分超过2分时，建议做羊膜腔穿刺组织学诊断。Bromley报道采用遗传超声学评分指数可确定75%的21-三体儿。
表1遗传超声学评分表
胎儿超声指标结合孕母年龄和血清学生物指标，是产前筛查染色体异常胎儿的发展趋势，可以提高染色体异常儿的检出率。孕妇血清生化指标包括血清妊娠相关蛋白（pregnancyassociatedplasmaprotein,PAPP-A）、游离绒毛膜促性腺激素（freeβ-humanchorionicgonadotrophin,β-HCG）、甲胎蛋白（alphafetalprotein，AFP),NT测量结合PAPP-A、β-HCG的检测，是孕早期筛查染色体非整倍体胎儿最为有效的方法。单用超声筛查时，21-三体的检出率为60%~80%；超声指标加上生化指标检出率达80%~90%，并可确诊90%的18-三体。Vintzileos研究结果显示，NT值异常伴有孕母高龄及血清学生物指标的异常，预测21-三体的敏感性为100%。经过联合筛查，对高风险孕妇行羊膜腔穿刺或脐带穿刺做染色体检查，可提高染色体异常儿的检出率，并减少不必要的穿刺手术。
应用染色体异常的超声标记筛查胎儿染色体异常时，需注意以下几点问题：①由于微小病变的超声标记检测有一定的标准和难度，操作者需要经过一定的培训,积累一定的经验。②确立异常标准之前，要先建立本地人群的正常参考值。③需要具有高分辨力的二维超声诊断仪,在早孕期或中孕早期应尽量使用经阴道超声扫查，以得出精确的结果。
四、胎儿畸形的超声筛查策略
根据欧洲围生医学会推荐的胎儿畸形筛查方案，遗传学超声筛查应该包括在妊娠的早、中、晚期三个阶段的三次详细检查。在具有产前诊断资格的遗传超声检查机构应有三级筛查人员，第一级人员必须熟悉并能够发现有关的异常标记和声像，第二级人员能够初步判断畸形种类，第三级人员能够诊断畸形并指导进一步的产前诊断方案。
（一）各孕期超声检查内容
1．早孕期：在12～14周完成。此期经阴道超声可以清晰显示胎儿全身结构。
（1）确定胎龄及获取其它资料:多胎妊娠及种类识别、胎盘位置结构、合并子宫附件异常等。
（2）初步畸形检查：颈后透明层厚度（NT）测量、无脑儿、脑膨出、严重肢体缺失等。
2．中孕期：16～22周是筛查严重畸形、终止妊娠的最佳时间。
（1）发现畸形：超声检查几乎可以显示全身大多数器官，对胎儿行超声解剖学筛查。由于80%先天畸形在妊娠12周前已形成，故此期能够诊断绝大多数结构畸形。
（2）结合介入性产前诊断诊断染色体异常或其他异常，决定是否中止妊娠。
3．晚孕期：主要估计胎儿生长发育情况。
（二）超声筛查步骤
五、超声介入性产前诊断方法
通过超声引导，经阴道或经腹抽取妊娠子宫内绒毛、羊水、胎儿血及胎儿组织进行各种测定，在产前诊断胎儿先天性缺陷、代谢性疾病、遗传性疾病及评价胎儿在宫内状况，是胎儿医学的一个重要环节。其适应证包括以下方面：
（1）高龄孕妇；
（2）夫妇中有染色体异常者；
（3）有染色体异常儿分娩史者（如21-三体儿、脆性X染色体儿）；
（4）X-性连锁遗传病携带者作性别鉴别；
（5）有畸形儿或其他遗传性疾病儿生育史；
（6）夫妇双方有轻型地中海贫血，或生育过巴氏水肿儿、重症b-地中海贫血胎儿；
（7）母亲为假性肥大性肌营养不良（DMD）携带者；
（8）有不明原因的流产、早产史者；
（9）本次妊娠有血清学检查异常，或早期妊娠时疑宫内感染或放射线接触史者。
（一）早期妊娠绒毛取样
经阴道取绒毛备用直径2~3mm、长15~16mm的塑料管和10ml注射器。经腹壁穿剌取绒毛备18G，21G穿剌针。
1．经阴道宫颈抽吸绒毛：在经腹超声监视下经宫颈、宫腔抽取绒毛。
2．经腹壁穿刺取绒毛：经腹超声引导下，21G穿刺针经腹壁、子宫壁肌层穿入，当针尖到达叶状绒毛边缘时，用针进入滋养层内上下移动约10秒，并在持续吸引下退出。
3．阴道超声引导下经阴道穹隆穿刺抽吸绒毛：适用于胚囊种植于子宫后壁时，经阴道后穹隆穿刺，抽吸方法同腹壁穿剌。
（二）早期羊膜腔穿刺（earlyamniocentesis,EAC）
在孕15周之前进行羊膜腔穿刺，抽取羊水做羊水内沉淀细胞遗传学检查。
操作方法：超声监视穿刺针插入羊膜腔、抽取羊水，不超过10~15ml。羊水偏少者，可将事先备好的等量生理盐水注入。
（三）胚外体腔穿刺
于妊娠6~10周时，在超声引导下，用穿刺针刺入妊娠囊内的胚外体腔、抽吸液体作产前诊断，是介入性产前诊断的新技术。
操作方法：阴道超声检查定位，避开胚芽及卵黄囊，寻找紧贴阴道穹隆的胚外体腔最大区域；确定胚外体腔位于穿刺引导线上；超声监视穿刺针由阴道壁经过子宫壁，进入胚外体腔，抽取胚外体腔液2ml；胚外体腔内注入等量的生理盐水。
（四）羊膜腔穿刺
1．诊断性羊膜腔穿刺
（1）中期妊娠取羊水作细胞染色体培养，或DNA分析，测定羊水甲胎蛋白、胆红素、血型等。
（2）晚期妊娠取羊水判断胎儿成熟度。
（3）胎膜早破取羊水作细菌学检查，同时做羊水泡沫试验、胎儿肺成熟度测定。
2．治疗性羊膜腔穿刺
（1）中期妊娠羊膜腔穿刺注药引产。
（2）羊膜腔给药以促进胎儿肺成熟。
（3）胎儿宫内发育迟缓或羊水过少时宫内治疗。
（4）羊膜腔灌注。
操作方法同早期羊膜腔穿刺。
（五）脐血管穿刺取血
用胎儿血标本进行各种测定，以了解胎儿有无先天性缺陷及评价胎儿在宫内状况，进一步扩大了产前诊断的范畴，脐带血作细胞培养染色体分析，成功率更高，诊断更迅速，有关凝血因子检查、IgM抗体检测，使宫内某些遗传病、宫内感染的诊断更准确，并且为宫内治疗开辟了一个新的途径。
1．适应证：除了上述各项产前诊断项目外，脐血管取血还应用于以下方面：
（1）胎儿血细胞、网织细胞记数，测定血型、血色素、血清胆红素、血浆蛋白、IgG抗体，了解胎儿体内酸碱平衡情况。
（2）血友病凝血因子检查。
（3）双胎输血综合征的诊断分析。
（4）了解胎儿有无弓形体或病毒等感染可能。
2．操作方法
（1）选择经腹穿刺，脐带穿刺部位选择脐带胎盘侧或脐根部约1cm处，也可在脐带游离段，尽量避开胎盘。
（2）穿刺针先进入羊膜腔，快速、用力垂直刺入脐血管。用5ml注射器抽取脐血0.5~1.5ml。可疑抽到胎盘血窦血时，可作抗碱变性试验，或血红蛋白电泳鉴别。
（3）持续观察胎儿心率10分钟，并注意穿刺点渗血及胎盘血肿情况，次日超声复查宫内情况。
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