药监局修订说明书：黄体酮注射液新增不良反应，注意！

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来源：医学界临床药学频道

说起黄体酮，想必大家都不陌生，越来越多的孕妇在使用黄体酮。黄体酮是卵巢黄体分泌的一种天然孕激素，临床上广泛应用于习惯性流产、功能性子宫出血、痛经等症。而近年来关于黄体酮不良反应事件的报道也比比皆是。

一、药监局修订黄体酮注射液说明书

继2015年8月浙江黄体酮注射液群体不良事件、2016年7月黄体酮注射液不良事件之后，中国食品药品监督管理局（CFDA）于2016年11月21日决定修订黄体酮注射液说明书，新增相关不良反应及注意事项。具体修订要求如下：

1、【不良反应】项下增加：“注射部位皮疹、瘙痒、疼痛、刺激、红肿，可形成局部硬结，严重者可发生局部无菌脓肿，也有人工性脂膜炎的病例报告”。

2、【注意事项】项下增加：“本品如长期大剂量应用增加局部硬结风险，偶有发生局部无菌脓肿、人工性脂膜炎等严重的局部反应；通常形成的局部硬结、无菌脓肿的吸收恢复需较长时间”。（http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1706/166549.html；链接复制到浏览器中即可打开，下同。）

二、黄体酮注射液为啥会发生不良反应？

1、剂型

黄体酮是油性注射剂，粘度大、不溶于水，难以扩散吸收，极易形成硬结或无菌性囊腔而引起注射部位感染。若反复、连续在同一处注射超过14次，可致肌纤维受损、变性、萎缩，同样易形成硬结。

2、剂量

黄体酮肌内注射不良反应发生率与患者用药剂量有直接关系：每次注射20mg，不良反应发生率为34.7%；每次注射10mg，不良反应发生率为3.8%。

3、辅料

黄体酮注射剂的辅料为注射用油，有一些黄体酮注射剂辅料中除了注射用油，还含有苯甲醇成分。

反复注射苯甲醇可引起臀肌挛缩症，黄体酮注射剂发生不良反应除了与药物剂量和使用时间相关，辅料是一种不可忽视的影响因素。（http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0844/73467.html）

4、注射方法

黄体酮肌肉注射后产生的局部不良反应与药物浓度、pH、配伍禁忌、注射部位、深度、操作方法等因素有关。

若未达到要求的注射深度，药物停留在脂肪层中，由于脂肪层血管分布少，对药物的吸收较慢，药物长期积聚在脂肪层中，反复注射后易使脂肪层与肌肉层发生粘连，导致局部组织增生形成硬结。

三、黄体酮注射液不良反应事件回顾

1、浙江省黄体酮注射液不良反应事件

2015年8月30日起，浙江省药品不良反应监测中心陆续收到温州、嘉兴等地群集性药品不良反应报告，反映患者使用天津金耀药业有限公司生产的黄体酮注射液后，出现不同程度的臀部红肿、脂膜炎等不良反应。

2015年9月17日，浙江省食品药品监督管理局将该事件定性为严重不良反应，要求辖区内药品经营、使用单位立即暂停销售使用天津金耀药业有限公司生产的全部批次黄体酮注射液。（http://zw.zjfda.gov.cn/info!new_detail.do?id=48599）

事件回应及不同观点：

天津金耀药业有限公司协同天津市药品不良反应监测中心迅速派出专家赶赴浙江，对患者用药过程进行深入调查。调查发现，涉事患者在使用黄体酮注射液过程中，存在未按照说明书规定用药现象。

天津市药品不良反应监测中心主任宋立刚：药品不良反应是指合格药品在正常用法、用量下发生与治疗目的无关的有害反应。按照药品说明书的要求，黄体酮注射液的每次用量须在20mg（1mg）以内，用药周期不得超过10天；而该中心组织到浙江进行实地调查发现，涉事患者每天注射40mg~100mg，用药周期长达6周~8周。

宋立刚表示，经检验，涉事批次的黄体酮注射液质量合格、生产依法依规，此次“黄体酮事件”与药品使用不当有直接关系，不应认定为药品不良反应。

2、海南省黄体酮注射液不良反应事件

2016年7月12日， 海南省药品不良反应监测中心接到海南和京生殖医院等医院报告，反映部分患者因使用黄体酮注射液（主要集中在150909、160111、160206三个批号，广州白云山明兴制药有限公司生产）出现局部红肿、硬结等严重不良反应。（http://www.hifda.gov.cn/zwgk/tbgz/201607/t20160718_2065242.html）

海南省食药监局发布事件处置通告称，涉事的广州白云山明兴制药有限公司生产的3批药品全部符合规定，贮存环节也符合要求。此次事件中，该药品在助孕时使用的剂量已超出使用说明书（使用说明书为10mg-20mg/日，助孕使用剂量多为40mg-100mg/日），在使用时间上也多为半个月至2个月不等（使用说明书最长标示为10天）。

四、“专家共识”与“说明书”发生冲突，怎么办？

黄体酮，包括肌内注射、局部应用（阴道用药）、口服等剂型。由于黄体酮注射液可以达到较高的血药浓度，价格便宜，应用最广。

临床上，黄体酮注射剂超说明书用药很常见。特别是近20年来，黄体酮注射剂在生殖助孕方面应用比较普遍，存在用药剂量偏大，用药时间偏较长等问题。但是，黄体酮注射剂在生殖助孕方面应用已得到中华医学会生殖、围产、计划生育等分学会专家的认可。

查阅相关专家共识发现，在黄体支持用药以及助孕治疗中，推荐的肌注黄体酮剂量多为40mg。

而现有黄体酮注射剂有1ml：10mg和1ml：20mg两种规格，且在药品说明书中明确指出，每次剂量不超过20mg，用药周期不超过10天。显然，说明书用法与专家共识有冲突，这也是发生医患纠纷的隐患。

因此，为了减少医患纠纷，一是需要患者知情同意（至少口头同意），二是需要权衡利弊，三是加强护理，四是加强患者用药教育，五是需要药企研制出高浓度、或是更安全高效的黄体酮制剂。

五、使用黄体酮注射液后的护理干预

1、热敷法：

用温水毛巾热敷注射部位，每日2次，每次1小时，间隔6-8小时，热敷时毛巾变凉应及时更换。注意不要注射后立即热敷，因针眼需注射2~3 小时才能关闭，立即热敷易造成药物外渗或微生物进入，引起痒痛、红肿等炎性反应。

2、50%硫酸镁湿敷法：

用50％硫酸镁液浸过的纱布局部湿敷，纱布稍大于组织肿胀面积，每2小时更换1次。因其高渗作用，能促使组织水肿在短期内消退，从而减轻局部组织的损伤。

3、土豆贴敷法：

新鲜马铃薯洗净，切成薄片，敷盖在注射部位，用胶布固定。覆盖注射部位30-60分钟，间断更换土豆片。土豆外敷可起到消炎、止痛、活血消肿的功效。注意事项同上！

参考文献：
1、魏臻, 孙骏. 黄体酮注射液事件引起的安全用药思考[J]. 中国药房, 2016(13):1749-1751.
2、孙赟, 刘平, 叶虹,等. 黄体支持与孕激素补充共识[J]. 生殖与避孕, 2015, 35(1):1-8.
3、陈子江, 林其德, 王谢桐,等. 孕激素维持早期妊娠及防治流产的中国专家共识[J]. 中华妇产科杂志, 2016, 51(7).
4、张红英.黄体酮肌内注射的局部不良反应与护理措施[J].中国医药指南, 2012, 10(21): 672.

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