Angew. Chem. ：基于吡啶四氟硼酸盐氟化试剂的炔烃立体选择性氢氟化反应

含氟有机化合物在药物化学和农业科学中起着重要作用，氟元素具有调节生物活性分子的物理和化学性质（溶解度、代谢稳定性、生物利用度等）的独特能力。在含氟有机化合物中，烯基氟化物是一类特殊的结构单元，通过模拟官能团的电荷分布和偶极矩，它们可以作为酰胺（肽键）和烯醇的生物电子等排体；也可以通过充当Michael受体，作为不可逆的酶抑制剂。因此，烯基氟化物的合成在药物化学研究中受到了极大的关注。

烯化或消除反应是制备烯基氟化物的经典方法，需要经历多步转化以及预先制备官能团化的氟化物前体。在直接构建碳-氟键的方法中，炔烃的氢氟化反应是一类特别高效和原子经济性的方法，同时，炔烃底物也易于从廉价的商业化可得的原料中获得。近年来，人们开发了多种过渡金属催化的炔烃氢氟化反应体系。然而，复杂配体和过渡金属催化剂的合成，HF类试剂的毒性和腐蚀性以及反应的区域选择性和E/Z选择性控制都限制了这类反应的可扩展性和适用性。因此，在保证区域和立体化学选择性的前提下，开发操作简单的方法和实用的氟化试剂来获取烯基氟化物仍然是该领域的巨大挑战。

近日，美国匹兹堡大学（University of Pittsburgh）的王亦鸣（Yi-Ming Wang）课题组通过调节吡啶碱的电子性质，设计开发了一种简单实用的新型吡啶四氟硼酸盐氟化试剂，实现了炔烃立体选择性的氢氟化反应。该反应条件温和简单，不需要昂贵的过渡金属或者毒性较大的HF类试剂的参与。具有广阔的底物范围，对于非末端炔烃，该反应具有优异的区域和E/Z选择性。对于烷基取代的末端炔烃，该反应可以通过双氢氟化过程进一步得到偕二氟烷基产物。与先前已报道的金催化氢氟化反应相比，该反应具有相反的区域选择性，提供了一种有效的互补方案。同时，该反应对多种官能团具有良好的耐受性，作者成功将其应用于药物衍生物的后期官能化和含氟药物类似物的合成中。

通过动力学实验研究并结合匹兹堡大学刘鹏（Peng Liu）课题组的密度泛函理论（DFT）计算，作者揭示了反应机理和决定立体选择性的关键因素。反应中首先发生炔烃的顺式质子化，生成包含烯基阳离子和BF4–在内的离子对中间体，这是该反应的决速步。随后，经过E-选择性氟离子转移，最终得到动力学控制的E式氟代烯烃。在热力学上更为稳定的Z式产物无法直接通过炔烃的反式质子化生成，只能由E式产物异构化形成，即经过BF3介导的氟解离以及离子对中间体的syn/anti异构化。低温、低极性溶剂以及烯基阳离子上大位阻取代基等因素均可以抑制离子对中间体的异构化，从而抑制氟代烯烃的E/Z异构，有利于E式氢氟化产物的生成。相反，高温、大极性溶剂以及外加的BF4–等因素有利于氟代烯烃的E/Z异构，从而促进Z式氟代烯烃的生成。研究结果表明，通过对这些关键因素的合理调控，使用作者开发的二氯吡啶四氟硼酸盐作为氟化试剂，可以快速高效地实现炔烃的立体选择性氢氟化反应。

论文信息：

Stereodivergent Alkyne Hydrofluorination Using Protic Tetrafluoroborates as Tunable Reagents

匹兹堡大学博士后郭瑞、戚孝天为本论文共同一作，其中匹兹堡大学刘鹏教授及其课题组博士后戚孝天完成了理论计算部分的工作。

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202006278

点击左下角 “ 阅读原文 ” ，可直达阅读该论文原文。

《德国应用化学》(Angewandte Chemie)创刊于1888年，是德国化学学会（GDCh）的官方期刊并由Wiley–VCH出版。作为化学领域的权威期刊，《德国应用化学》涵盖了化学研究的各个领域，刊发包括新闻、综述、观点、通讯、研究论文等在内的各种内容。