帕金森抑郁研究进展及展望（上）
马惠恣 首都医科大学附属北京天坛医院
【摘要】
帕金森抑郁是帕金森病最常见的非运动症状之一，随着药物对运动症状控制的改善，人们开始需求非运动症状的改善。本文重点阐述帕金森抑郁在帕金森病程中产生的机制，对帕金森病的影响，帕金森抑郁是否需要进行干预，以提高帕金森患者的生活质量，树立帕金森患者长期综合的管理理念，并展望未来帕金森抑郁的研究方向。
【关键词】
帕金森抑郁，治疗，展望
帕金森病（Parkinsondisease, PD）是以运动障碍为主要表现，左旋多巴（L-DOPA）治疗有效，其他临床表现典型，同时缺乏提示存在其他疾病表现的综合征。以往的治疗手段多是改善运动症状。近年来，随着帕金森病的深入研究，运动症状得到药物控制，帕金森病的非运动症状开始得到关注，包括感觉障碍、睡眠障碍、神经精神障碍、自主神经功能障碍[1]，非运动症状常常是影响帕金森病患者生活质量的因素，甚至超过运动症状。帕金森抑郁(Parkinson’s disease depression, PDD)是帕金森病患者一种常见的精神症状，其在帕金森病病程中发生率能达到50%[2]，甚至更高。帕金森抑郁是不依赖帕金森运动症状严重程度的独立症状，是影响PD患者生活质量的最重要的非运动症状。
① 帕金森抑郁的临床特点及诊断
帕金森抑郁患者的心境恶劣、悲观、自责、失败感等症状较原发性抑郁症的程度高[6]。帕金森抑郁因多巴胺递质失调导致的快感缺乏更为明显，表现为原动力缺乏、冷淡或漠不关心、专注思考力下降 、认知反应迟缓。帕金森抑郁的诊断尚没有独立的标准，目前对帕金森抑郁的研究探讨多是符合英国帕金森病协会脑库诊断标准确诊为原发性帕金森病，并且满足美国神经疾病诊断与统计手册第四版（DSM-Ⅳ）或中国的CCMD3抑郁的诊断标准。不过，有研究显示，爱丁堡抑郁量表(EDS)作为自填问卷调查有助于快速诊断帕金森抑郁[17]，这种自填问卷调查用于诊断DSM-Ⅳ的相关抑郁症状灵敏度达74%、特异性达92%、阳性预测值64%，EDS方便患者自评是否有抑郁情绪，有助于临床筛选帕金森抑郁患者。
相对于运动症状而言，帕金森抑郁早期识别困难。根据Braak分期，抑郁是出现于运动症状之前的，但实际上帕金森抑郁可发生在帕金森病程的任何阶段，临床上有20%以上的帕金森病患者抑郁是前期症状，甚至先于运动症状或运动症状出现的一年之内[4]，常常先诊断抑郁症，但抗抑郁治疗效果不佳，直到出现帕金森病运动症状，出现肢体震颤、行动迟缓，肌张力增高等，才被诊断帕金森病。
由于帕金森病抑郁的发生没有特异性，与单纯抑郁症表现相似，不能成为诊断帕金森病的标志之一。Uwe Walter等提出重度抑郁在帕金森病的诊断上有一定指引性[5]，当重度抑郁与嗅觉减退、便秘同时存在时，没有运动症状出现时，发展诊断为帕金森病的特异性达到89%，有报道可达到98%[6]。有严重认知障碍、女性、早发性PD及PD诊断前有抑郁症病史者更容易出现抑郁。由于抑郁症状依靠主观认知，且抑郁带来的躯体症状常常叠加在运动症状之上，导致运动症状常常掩盖抑郁的核心症状，抑郁的早期诊断困难。一旦出现抑郁，对帕金森病患者产生重大的影响，可使运动和日常功能进一步恶化，加重照料者负担和家庭经济负担。患者运动症状加重且难以控制，运动并发症增加，情绪低落，影响睡眠，对治疗失去信心，甚至悲观绝望，产生自杀倾向，严重影响帕金森病患者的生活质量。因此早期识别帕金森病抑郁非常重要。对于中老年人，无明显的负性生活事件诱因，无明显的躯体疾病的情况下出现兴趣减退、情绪低落、反应迟钝、睡眠障碍甚至悲观厌世等抑郁的临床表现时要及时就诊，高度警惕以抑郁起病的帕金森病可能，尤其是抑郁伴有嗅觉减退和便秘的患者，更要考虑可能为帕金森病的早期表现，而非单纯的抑郁症，给予焦虑抑郁评估，追踪观察运动症状，及时治疗。
② 帕金森抑郁的发病机制
帕金森抑郁的发病机制并不十分清楚，单纯性抑郁的单胺递质假说可能是重要发病机制之一，特别是5-羟色胺（5-TH）和去甲肾上腺素以及多巴胺的紊乱有关，多是额叶异常病变所致。帕金森病的病理改变主要是黑质致密部多巴胺神经元变性，黑质一纹状体系统多巴胺耗竭[5]，同时还发现去甲肾上腺的蓝斑核和5羟色胺的中缝核也存在变性，导致5-羟色胺和去甲肾上腺水平降低。一些学者认为帕金森氏病影响了纹状体-额叶及边缘系统的多巴胺通路，使纹状体-额叶及边缘系统的功能受到影响而下降，最终产生抑郁。目前认为单胺，尤其是多巴胺及去甲肾上腺素的下调是帕金森病抑郁的主要病理基础[7]，Tan SK等研究[18]提出5-HT低分泌可以导致涉及基底节区的脑部结构联系发生改变，从而产生帕金森抑郁，而且结合脑深部电刺激（DBS）将电极置于丘脑底核(STN)会抑制5-HT系统，术后易发生抑郁原因，提示帕金森抑郁与5-HT系统的相关性。
帕金森抑郁是一种复杂性抑郁，心因性反应也是抑郁的重要机制。帕金森病作为一种慢性进行性老年疾病，运动障碍常常使帕金森病患者的生活工作受到影响，患者对疾病进展和进行性残疾产生恐惧，失去健康的心理无助，以及久治不愈常常导致患者心因反应性抑郁，特别是在中晚期，严重的运动并发症和逐渐衰退的多巴治疗效果，抑郁症状会更加明显，情绪更易与“开关”现象伴随，特别是在“关期”，严重的甚至影响进食等生活基本需求，患者非常痛苦，易产生悲观厌世，甚至自杀观念。有研究显示，帕金森抑郁在年轻患者、病程长的患者及女性患者中发生率高，这三种因素在任何慢性疾病中都易发生心境障碍，因此，帕金森病抑郁绝不能用一种病因和发病机制来解释，帕金森抑郁到底是属于精神疾病的范畴，还是属于病理改变所致的器质性疾病？要真正探明帕金森病抑郁的发病机制，需要有更深入的研究。
另外，PD最有效的治疗是使用L-DOPA的DA替代治疗，但PD病人长期L-DOPA 治疗并不改善抑郁。事实上，一些PD患者开始L-DOPA治疗后才出现抑郁，因此，不能排除L-DOPA治疗引起抑郁症状。最新研究称服用多巴胺类药物可能扰乱去甲肾上腺素及5-羟色胺的分泌[19]。
综上可知：帕金森抑郁的发病机制是复杂的，可能涉及病理改变、社会心理因素及药物因素等影响，还可能有遗传因素参与。（未完待续）