海军总医院杨平教授：基因检测让患者更有针对性的接受肿瘤免疫治疗 |《大咖论健》63期
关键词：肿瘤免疫治疗 基因大数据 PD-1抑制剂
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题记
从人类基因组计划、个人基因组计划到脑计划开启生命数字化认知，从基因测序、物联网到人工智能，使得生命数字化在技术上逐渐可行，生命时代已经来临。在“健康中国2030”等政策环境下，贴合“人民对美好生活的向往”的需求，数字健康领域产、学、研、资、政、用、媒等各方协同发展的同时亦存在信息鸿沟。基于此，基因慧主办《大咖论健》，聚集科研、临床、产业、资本、政策等领域代表人物参与行业探讨。第63期我们采访的嘉宾是解放军海军总医院肿瘤科主任杨平教授，听听她对免疫治疗以及基因检测在肿瘤领域应用的看法及心得。
1.生物免疫治疗已使许多患者受益；
2.探索肿瘤免疫治疗的评价标准和评价体系；
3.中国人的标准急需建立，才能让患者更好的获益；
4.基因检测让患者更有针对性的接受肿瘤免疫治疗。
杨平，解放军海军总医院肿瘤科主任，主任医师，教授，医学博士。硕士研究生导师。已发表学术论文六十余篇；主编专著2部，参加编写专著7部；主持国家级科研课题多项。现任中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫专家委员会委员，全军 肿瘤学专业委员会常务委员，海军血液与肿瘤学专委会副主任委员，北京医学会肿瘤学专业委员会常务委员，中国抗癌协会北京分会理事，中国老年肿瘤专业委员会执行委员，北京乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗专委会副主委等职。
【基因慧】 杨教授您好，感谢您接受基因慧的专访，作为从事肿瘤的临床与基础研究工作已有30余年的专家，在肿瘤化疗、分子靶向治疗、生物免疫治疗方面均具有丰富的经验，您怎么看待时下结合基因检测的肿瘤免疫治疗在肿瘤分层和免疫分层方面的应用呢？
【杨平】生物免疫治疗目前已经成为了一个非常重要的治疗方法。作为肿瘤内科大夫，除了目前常规的化疗、分子靶向治疗以外，我们已经越来越重视免疫治疗在肿瘤治疗中的应用。关于肿瘤分层和免疫分层的问题，对于目前很多肿瘤来讲，除了病理的诊断以外，进一步细分基因 Mark 的不同，再结合国内外的治疗指南，对于肿瘤病人的治疗已经形成一套临床诊疗规范。比如以原发性支气管肺癌（简称肺癌）举例，按照NCCN指南和中国版肺癌指南，首先区分肿瘤的病理类型，对于非小细胞肺癌（NSCLC），再区分基因表型的不同，通过检测EGFR/ALK/KRAS/ROS1/BRAF等的突变状态来指导临床治疗方案的选择；同时NCCN指南推荐进行PD-L1检测。如果基因检测结果显示EGFR基因敏感突变阳性，一线治疗首先就要选用小分子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）药物，包括吉非替尼、厄洛替尼、唉克替尼、阿法替尼、奥希替尼等。而PD-L1表达水平≧50%是支持PD-1免疫检查点抑制剂派姆单抗作为一线治疗的阳性检测结果。许多病人已经因此获益。
肿瘤内科治疗方案，主要是指化疗、分子靶向治疗和生物免疫治疗，可以称做“三驾马车”，其中生物免疫治疗的进展是非常迅猛的。而且目前基因检测的伴随诊断犹如给肿瘤内科诊疗安上了“千里眼”和“顺风耳”，实现了越来越精准的对恶性肿瘤的打击，这当然是治疗效果不断提高，最终使病人获益。
抗PD-1治疗，即PD-1免疫检查点抑制剂（纳武单抗Opdivo及哌姆单抗Keytruda）是最近几年发展最快的，并已应用到临床上的治疗方法之一。对非小细胞肺癌患者治疗的重点是用PD-L1或PD-1的单克隆抗体阻断PD-1及其配体PD-L1在肿瘤细胞与免疫应答细胞之间的相互作用。免疫检查点抑制剂，独特地利用人体自身的免疫系统来帮助机体恢复抗肿瘤免疫反应。2016年10月，FDA批准PD-1抑制剂作为一线药物治疗NSCLC，但FDA的批文中有两个重要条件，即肿瘤组织PD-L1高表达，水平≥50%，无EGFR基因突变或ALK基因重排。因此，首先要做相关的基因检测，才能准确制定患者的治疗方案。基于基因检测的治疗，包括肿瘤免疫的基因检测治疗在临床诊疗中的地位越来越重要。
【基因慧】 国内从事肿瘤免疫治疗的产业机构已有不少，和您有合作关系的誉衡基因便是其一，作为力争领跑肿瘤精准免疫诊疗的企业，他们潜心收集临床表型及随访数据、基因数据、用药数据等，并在近期启动了“万人免疫方舟计划”，准备投入巨额资金和三年时间来建立大数据模型并最终应用到临床。这样的大数据计划对于肿瘤免疫治疗有何影响和意义呢？
【杨平】誉衡基因虽然是一支年轻的队伍，但她的起点很高。在立足于造福肿瘤患者为的基础上，依托于誉衡基因特有的基因检测技术和多维度检测平台，建立中国人特有的肿瘤分层和免疫分层的模型，“万人免疫方舟计划”的启动对肿瘤免疫治疗的影响和意义是非常重大和深远的。誉衡基因就该计划投入了巨额资金和三年的规划，而我也相信在未来三年时间内，誉衡基因能够达到所希望的一整套肿瘤精准治疗检测方案的目标，真正去帮助患者实现精准用药以及预后判断。 另外，我理解“万人免疫方舟计划”还不仅仅是一个单纯的基因检测，它还能够对肿瘤特征、免疫状态特征进行精准的分类，从而对人群精准的分组，精确定位潜在获益人群和有可能出现快速进展耐药的人群等等，使患者能够从治疗的层面和经济的层面都获益，为精准治疗迈向免疫治疗领域做出重要贡献。很高兴看到誉衡基因可以不局限于基因检测数据的积累，并首次提出通过与临床表型数据及药物疗效随访数据相结合，探索肿瘤免疫治疗的评价标准和评价体系，相信最终实现临床转化时，可以协助临床医生为患者制定出真正适合的治疗方案，达到精准诊断，有效治疗。
【基因慧】 在您多年的临床实践中，免疫治疗在肿瘤内科治疗中主要适应症或者应用范围有哪些呢？在目前基于基因检测的突变负荷、PD-1/PD-L1等肿瘤微环境、免疫组库等大数据检测技术推进下，您认为在什么地方会发生重大效用或者创新呢，还有哪些需要持续改进呢？
【杨平】我们面对的主要是肿瘤晚期和转移复发的肿瘤病人，这些病人的免疫功能都是有缺陷的，因此肿瘤才会复发转移，所以免疫治疗在恶性肿瘤，尤其是晚期病人起着非常重要的作用。从2010年以后，首先PD-1抑制剂批准上市，仅用于黑色素瘤患者，而近两年通过临床研究已获批准用于非小细胞肺癌、头颈鳞癌、尿路上皮癌和肝癌等。目前国内外专家学者，都致力于通过检测肿瘤的PD-L1水平，微卫星不稳定性(MSI)或错配修复基因缺陷（MMR）及肿瘤突变负荷等肿瘤免疫治疗标志物研究，但是这些标志物对临床应用的指导作用并不理想，目前PD-L1检测方法和标准也各异。 希望接下来大家能够齐心协力把这个检测标准，尤其是我们中国人的标准建立起来。这样才能更好地服务于临床。对于临床医生来说，能够更好的做出判断，精准治疗，使患者获益。
【基因慧】 对于肿瘤免疫治疗的药物，百时美施贵宝和美国默克公司的两款抗PD-1 抗体相继获批上市。近期FDA也批准了肿瘤细胞免疫治疗方法，诺华的针对急性淋巴性白血病的CAR-T药物Kymriah。作为临床一线专家，您对肿瘤免疫治疗药物的临床应用，特别是国内应用如何看待呢？
【杨平】 肿瘤免疫治疗领域的药物研发硕果累累，2017年5月FDA批准了第5个PD-1/PD-L1药物Durvalumab, 8月批准针对急性淋巴细胞白血病的CAR-T药物Kymriah。许多国产的PD-1抑制剂也在临床研究中，我相信不久的将来，CFDA将批准PD-1抑制剂在国内上市。目前国内许多肿瘤病人都在使用PD-1抑制剂治疗。Kymriah的上市，使急性淋巴细胞白血病患者有了治疗新的选择。CAR-T药物在血液病方面的治疗效果是确切的，但是在实体肿瘤方面还有些问题待解决，希望接下来CAR-T在实体肿瘤方面有所突破。
【基因慧】 面对从事肿瘤免疫治疗的研究机构及产业单位，在基因大数据等生物标记的研发和技术转化到临床应用过程中，您有何建议呢？
【杨平】目前肿瘤免疫治疗已越来越受到关注，国内有许多研究机构和产业单位都在从事肿瘤免疫治疗相关研究，包括基因检测、基因大数据等。我建议在临床方面，希望未来基因检测及大数据应用能更精确地指导肿瘤病人的治疗，并对患者的预后有较准确地判断；在技术研究方面希望技术成果转化更好的服务于临床。谢谢！
【编者后记】非常感谢杨平教授接受此次专访以及誉衡基因的引荐，伴随着基因检测技术的飞速发展，肿瘤基因检测在这两年发展的异常火热。作为一线的肿瘤内科大夫，杨平教授根据多年的临床经验一方面介绍着免疫治疗逐渐被临床所接受并推广，另一面也在肯定基因检测在肿瘤精准治疗中所起到的作用。当然，我们除了看到临床一线对新技术的肯定外，也看到了临床对检测标准建立的急迫需求，可喜的是目前FDA已经批准了首个多癌种多基因的检测平台，相信随着国内一批如“万人免疫方舟计划”的推出，中国患者距离精准用药和预后判断已不再遥远。
注：以上信息仅代表嘉宾观点，不代表基因慧立场。仅供参考。欢迎参与。联系我们：info@genonet.cn，400-088-7466
编者：尘灰 校对：Cindy 审核：芒果