克服CAR-T细胞治疗不良反应的策略
来源：北大肿瘤医院
近年来，嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗因其显著的治疗效果和持久的缓解率在癌症的治疗上受到了极大的关注，尤其是在白血病和淋巴瘤治疗中显示出巨大的应用前景。
目前，美国有20余项临床试验聚焦在抗CD19-CAR-T细胞治疗领域。但值得注意的是，CAR-T细胞疗法会引起几种令人担忧的不良反应，最棘手的可能是细胞因子释放综合征（CRS）。
为实现CRA-T在临床的广泛应用，其治疗相关的不良反应成为近年来研究的焦点。今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）上，摘要号为3009、LBA3010和3011的3项临床试验就如何攻克CAR-T细胞治疗的不良反应进行了深入地探讨，现将进展情况报道如下：
减低剂量的预处理方案
美国国家癌症中心的James Kochenderfer等指出，减低剂量的预处理方案可以在不改变原发病治疗效果的前提下降低CAR-T治疗的不良反应。该研究纳入了22例进展期的淋巴瘤患者，接受连续3天的低剂量化疗（氟达拉滨30 mg/m2每天，环磷酰胺300~500 mg/m2每天）后紧接着进行抗CD19-CAR-T治疗。73%的患者获得了缓解，其中完全缓解（CR）率为55%，部分缓解（PR）率为18%。
治疗后55%的进展期淋巴瘤患者出现3~4级的神经毒性作用，且所有神经毒性作用均可在2周内自愈。除神经毒性外，CRS致使大量的细胞因子进入血液，进而导致高烧和血压剧降。本研究中，18%的患者出现3~4级低血压。但CRS主要出现在CAR-T治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）的临床试验中，而在淋巴瘤患者中，神经毒性作用才是接受CAR-T治疗的主要不良反应。
美国费城宾夕法尼亚大学癌症中心的David L.Porter等从另一方面也提出了降低CAR-T细胞治疗不良反应的策略：调整输注的T细胞剂量。在他们进行的一项复发难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）的临床试验中，随机将24例患者分为大剂量与小剂量T细胞治疗组，分析两组患者的CRS发生情况。研究结果显示：大剂量组患者的缓解率为54%，小剂量组的为31%。两组患者的CRS发生率无明显统计学差异。
Porter解释表示：虽然目前还不能明确T细胞治疗剂量与治疗相关不良反应之间的关系，但这种策略仍是值得进一步研究的。本研究中，两组CRS发生率没有差异，原因可能是：输注的T细胞是可以在患者体内大量增殖的。因此，未来研究者应着眼于CAR-T输注后患者体内通过扩增最终达到的T细胞数，而不是人们输注的T细胞数。
IL-6受体拮抗剂
美国费城儿童医院的Shannon L.Maude等的最新研究结果也很令人鼓舞。他们的结果显示：60例ALL患儿（中位年龄11岁）接受CAR-CD19 T细胞治疗后，12个月和24个月的总有效率（ORR）分别为79%和61%。另外，Porter和Maude都注意到出现严重CRS反应的患者具有很高的IL-6水平。因此，他们应用IL-6受体拮抗剂（Tocilizumab）快速改善了CAR-T治疗后的严重CRS问题。而对于CRA-T治疗后的神经毒性，除癫痫需要接受抗癫痫药物治疗外，其他大部分神经症状是可逆的。
因此，从这3项关于CAR-T细胞治疗的报道种可以看出，在过去的一年中，CAR-T的治疗在平衡疗效和治疗不良反应上取得了很大的进展，成为目前唯一有希望根治恶性血液病且不依靠造血干细胞移植的新型技术，也是连接移植的重要桥梁或移植后清除残存肿瘤细胞的重要武器。但这种技术仍然存在一些问题，如在CD19阴性疾病的应用、应用时机的选择（治疗初期还是复发阶段）及其治疗的确切机理等需要进一步研究。
参考出处：
http://www.bjcancer.org/Html/News/Articles/5020.html
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