浅谈基因治疗药物市场战略投资展望（下）
来源：威斯腾生物
基因治疗（genetherapy），指用（正常或野生型）基因导入人体的细胞，使其发挥生物学效应，从而达到治疗疾病目的的技术方法。
基因治疗是随着20世纪七八十年代DNA重组技术、基因克隆技术等的成熟而发展起来的最具革命性的医疗技术之一，它是以改变人的遗传物质为基础的生物医学治疗手段，在重大疾病的治疗方面显示出了独特的优势。经过三十余年的发展，基因治疗已经由最初用于单基因遗传性疾病的治疗扩大到6000多种疾病，如艾滋病、乙肝、癌症、镰刀贫血症、血友病、黏多糖贮积症III型、遗传性精神病、感染性疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病和代谢性疾病等。基因治疗技术的突破使得基因治疗入选Sicence2009年度十大突破之一，并发表了专栏文章“A Comeback for Gene Therapy”。
一般来说，治疗用的基因并不能直接导入到人体细胞中，这个过程需要借助某种载体（工具）。常用的载体分为病毒载体和非病毒载体两种。在当前的研究中，最常用的载体（工具）是病毒载体。所有的病毒都具备攻击宿主细胞并将其体内的遗传物质导入宿主细胞的能力。病毒的遗传物质，即病毒的基因组，能够“绑架”宿主细胞正常的蛋白表达系统优先对生产病毒蛋白，从而实现病毒快速自我复制的能力。
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现在基因治疗临床研究中主要使用腺相关病毒和反转录病毒为主。腺相关病毒被证明是一种对人体完全无害、且导致的免疫反应不明显的病毒。这种病毒能够将“治疗基因”导入宿主细胞内，让其长时间的表达，这种载体比较适合针对那些长期不分裂的细胞的基因缺陷治疗，如基因变异导致的眼科疾病或者心血管疾病。反转录病毒能够将“治疗基因“整合进宿主基因组内，使“好基因”能够传递到宿主细胞分裂或者分化的下一代细胞中。因此，反转录病毒载体往往用于对造血干细胞的基因改造，往往用于血液相关的遗传疾病或者癌症的治疗。
（前两部分：1 基因治疗的给药方式和靶点细胞和 2 癌症的基因治疗请参见上一期文章：浅谈基因治疗药物市场战略投资展望（上））
3 第三代基因编辑技术：CRISPR-Cas9
成簇规律间隔短回文重复序列系统技术(Clustered regularly interspaced short palindromic repeats /CRISPR associated proteins)：第三代基因编辑技术，能够同时实现多个基因的编辑，靶向效率更高。操作简单，构建成本低，编辑效率高。目前，CRISPR 已经不仅仅是一套可以精确剪切任何基因的多功能剪刀，而且可以作为一个多功能传输系统，精确控制任何基因。
目前广泛使用的 CRISPR/Cas9系统主要可分为体外和体内两种不同的应用。针对体外的应用主要以纯化的Cas9核酸酶配以向导RNA，用于在体外对基因组片段进行靶向切割以替代传统的限制性内切酶或PCR克隆。针对体内的应用主要有两种组合方式，一种是活性形式，即带有核定位信号的纯化的Cas9核酸酶，配以纯化的向导RNA，进入细胞核后对基因组发挥定向剪切作用；另一种就是以载体的形式将Cas9和向导RNA送入细胞，在体内表达和转录后发挥作用。两种体内应用主要在细胞或个体水平上实现基因的敲除和插入的基因编辑。
4 CRISPR 和细胞治疗(CAR-T)的结合：
最先进的肿瘤治疗技术
嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor，CAR)技术，是将人为设计的针对某种肿瘤相关抗原或者肿瘤特异性抗原单链抗体-CAR通过基因工程方法引入T细胞表面，重新定向T细胞的免疫反应，使T细胞能够以非HLA分子限制性的方式识别肿瘤细胞，发挥杀伤作用。CAR-T存在的问题：CAR-T具有特异性高、疗效显著、副作用低等优点，其常见的副作用包括细胞因子释放综合征、脱靶毒性等，应用难点包括实体瘤治疗效果较差、无法供应现货。
目前，借助CRISPR技术，CAR-T技术已经成功升级：CRISPR技术可高效多点地定向编辑T细胞，有效解决副作用强烈、实体瘤效果较差、个体疗效差异大以及难商业化等问题，因此，CRISPR和CAR-T的联合有望迅速推进临床试验并实现工业化生产。
国外CAR-T疗法巨头纷纷投资CRISPR技术：目前几乎所有的CAR-T疗法公司都和基因编辑公司开展合作，包括诺华、Juno和Cellectis在内的6家CAR-T疗法企业与Intellia Therapeutics、Editas Medicine和CRISPR Therapeutics等基因编辑公司强强联合，开发结合CRISPR技术和CAR-T疗法结合的项目。Novartis公司是全球 CAR-T技术研发进展最快的公司，预计诺华的CTL019第一个适应症急性淋巴细胞白血病将于2016年内获批，2017年还将获批慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤等两个适应症。诺华和CRISPR技术巨头Intellia展开了一项长达5年的研发合作计划，将 CRISPR与CAR-T更好地结合，致力于加速发展CRISPR/Cas9技术在CAR-T细胞治疗在造血干细胞中的应用。
在基因治疗过程中，特别是恶性肿瘤的方案中，只能直接载体注射到肿瘤局部。若静脉注射，载体将会很快被清除，难以达到治疗效果。科学家们设计不同的方案，改造载体的结构，构建了不同类型和特征的靶向载体。如将不同的配体组分交联到病毒载体的外膜上，构建靶向转导载体；或在载体的DNA中引入顺式调控元件，构建靶向转录载体等等。这些载体的构建有力地推动着基因治疗的发展。
病毒载体插入或者和到基因组随机位臵，有引起插入突变及激活癌基因的潜在风险。例如：过去被认为无害的AAV2腺相关病毒实际上与肝细胞癌有关，虽然AAV2 DNA插入引发癌症可能性比较少，但是也应该引起高度重视；2000年时，宾州大学有病人在基因治疗中死亡；2002 年在法国又发生先天免疫不全症 bubble boys 基因治疗临床试验发生白血病的副作用。这两件失败的案例，皆被归因于病毒载体的不安全性。
病毒载体免疫原性较强，高滴度时有明显的细胞毒性。解决方法是采用非病毒传递系统，例如阳离子多聚物载体、纳米颗粒载体、脂质体、聚乙烯亚胺等生物相容性载体将成为一套很有前景的基因传递系统。非病毒传递系统在遗传病的基因治疗方面应用显示出优势，也被越来越多用于治疗恶性肿瘤、感染性疾病以及组织工程研究。
理想的基因治疗应该能够根据病变的性质和严重程度不同，调控治疗基因的适当的表达。但是和基因治疗载体系统相比，治疗基因表达调控的研究相对滞后。可以运用连锁基因扩增等方法适当提高外源基因在细胞中的拷贝数、连接启动子或增强子等基因表达的控制信号。相信随着人类基因组学的发展，问题会得到很好的解决。
5 基因治疗的未来
基因治疗应用广泛随着基因治疗技术的发展，基因治疗已经由最初用于单基因遗传性疾病的治疗扩大到6000多种疾病，如艾滋病、乙肝、癌症、镰刀贫血症、血友病、黏多糖贮积症III型、遗传性精神病、感染性疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病和代谢性疾病等。目前，基因治疗正在经历从罕见病到不十分罕见的疾病，最终到普通疾病的发展过程。疾病的致病机理也是从简单到复杂。随着对普通疾病治疗的推进，基因治疗技术将日益成熟并实现巨大盈利。CRISPR为首的基因治疗技术蓬勃发展。
2015年12月，美国《科学》杂志公布了其评选的 2015 年十大科学突破，CRISPR 基因组编辑技术当选今年头号突破。基因治疗受到各国青睐2015 年底，白宫再次发布《美国创新新战略》，报告中明确把包括基因治疗在内的精准医疗作为美国在医疗领域的未来发展战略。中国精准医疗计划将在2016年启动，计划2030年前投入600亿。在全世界看好精准医疗的大背景下，市场对基因治疗相关公司充满了信心。基因治疗受到资本市场关注对于基因治疗相关的医药公司，上市产品少(甚至未有产品上市)，科研投入大，都影响了公司的盈利。但是丝毫不影响资本市场对其热情。基因治疗公司在股市上的表现抢眼：基因治疗龙头企业Blubirdbio上市一年半，股价涨幅高达十倍。CRISPR 发明者张峰创办的Editas Medicine公司，上市首月涨幅超过130%。除此之外，基因治疗相关公司还积极开始IPO，2016年5月16日，Editas Medicine与Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics(CFFT)宣布了一项为期3年、价值500万美元的合作；同日，Caribou也宣布了一项好消息，公司完成3000万美元B轮融资，新的投资者包括Anterra Capital、Heritage Group、Maverick Capital Ventures以及Pontifax AgTech，参与此轮融资的原有投资者包括F-Prime Capital Partners、诺华、Mission Bay Capital以及5 Prime Ventures。
各大世界级药企加快布局，通过各种方式进入基因治疗领域，例如：合作、购买、投资和独立研发。其中，GSK 基因产品Strimvelis的成功上市，也为基因治疗领域的发展树立了成功的典范：项目前期由非营利组织(意大利 Telethon 基金会) 资助完成，后期由世界级药厂GSK完成，双方签署协议，实现从研发到上市。2011年，制药巨头安进以4亿2千5百万美元的价格加上5亿7千5百万美元里程碑奖金的代价获得了Biovex开发的Imlygic，2015年10月份，FDA正式批准上市。
未来可能的市场催化剂大量临床三期实验数据将披露：截至2013年底，近2000 项基因疗法试验中，有大约5%到达了III期临床阶段，经过三年的实验周期，批量三期实验即将完成。世界级医药公司对基因治疗的投入将加快产品上市过程：以GSK 为首的世界级药企和生物公司以及研究所进行合作，从临床三期接手，完成商业转化。Spark Therapeutics公司针对RPE65遗传性视网膜营养不良的基因治疗药物计划在2016年获得美国FDA批准。诺华CAR-T疗法、Juno Therapeutics的CAR-T治疗产品 JCAR15用于成年急性淋巴细胞白血病和Kite公司的KTE-C19用于弥漫大B细胞淋巴瘤都有望在2016年提交上市申请，值得关注的是CAR-T和CRISPR技术的结合。
（本文由威斯腾诊断创始人周勇原创，欢迎转载，转载请注明出处）
作者简介：
周勇，高圣医药创始人/董事长、威斯腾诊断创始人/董事长、高创汇生物医药转化平台联合创始人、北京市海淀区生物与健康产业协会副会长、重庆市医药行业协会副会长、重庆市高层次人才特殊支持计划人选、重庆市创新创业领军人才。
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