近期临床和研究中基因疗法的新进展
来源：生物谷
最近，美国FDA宣布批准Spark Therapeutics公司的创新基因疗法Luxturna用来治疗患有特定遗传性眼疾的儿童和成人患者。Luxturna是首款在美国获批、靶向特定基因突变的“直接给药型”基因疗法。那么近期基因疗法在临床及研究上都有哪些突破性进展呢？本文中小编对相关研究进行了整理，分享给大家！
【1】FDA批准美国首款基因疗法上市 遗传性失明患者或将重见光明
当地时间2017年12月19日，美国食品药品监督管理局(FDA)传来重磅消息！批准了一种新的基因治疗药物Luxturna，用于治疗儿童和成人患者，这些患者患有可能会导致失明的遗传性视力丧失。Luxturna是美国批准的第一个直接给药的基因疗法，靶向由特定基因突变引起的疾病。
在此之前，2017年10月12日，美国FDA的一个独立专家小组在经过仔细的审评后，以16：0的投票，对其在研基因疗法Luxturna(voretigene neparvovec)表示一致认可。
Luxturna基因疗法旨在用于治疗RPE65基因突变导致的Leber先天性黑朦(LCA)，这是一种罕见的遗传性视网膜疾病(Inherited retinal disease， IRD)。
而且它还能够治疗其他由RPE65基因突变引起的遗传性视网膜疾病，比如视网膜色素变性(RP)。遗传性视网膜疾病是一类临床上危害最严重的眼科遗传性致盲疾病，主要由基因突变导致。目前已知的相关致病基因已经达到256个，但在此之前尚无有效的用于治疗该类疾病的药物。
【2】上头条！NEJM：基因疗法启用“超强版”凝血因子，有望“一次性”治疗血友病
12月7日，著名医学期刊《New England Journal of Medicine》以头条形式发表了一篇论文，揭示了基因治疗领域的新一项成果：成功治疗10名B型血友病患者，点燃实现血液类疾病 “一次性治疗、永久性获益”终极目标的希望！
相信很多人都知道血友病。作为一种X染色体连锁遗传病，因为先天性缺乏凝血因子，即便是很小的伤口都有可能造成血流不止的危险症状，重症者甚至于会发生“自发性”出血。不少患者每周都需要接受一次或多次止血性治疗。
目前治疗血友病的主要方法是定期补充血液中缺乏的凝血因子。虽然这一疗法能够大大延长患者的预期寿命，但是患者却面临着很大的医疗负担和生活不便。
于是，科学家们希望能够找到“一劳永逸”的方法，从根本上解决问题，而基因疗法正是寄托希望所在。虽然动物试验已经证实了这一策略的积极性，但是之前对于血友病的基因治疗试验并不顺利，因为患者免疫系统容易攻击修改后的细胞或者肝脏细胞不能分泌足够多的凝血因子。
【3】NEJM：基因疗法治疗血凝疾病展现新潜力
doi：10.1056/NEJMoa1708538
根据最近的一项临床试验，基因疗法已经成功地缓解了10名患有血友病的患者的各种症状，该结果能够为患有上述疾病的患者提供一次性根治的治疗希望。
血友病的发生主要是由于人体缺乏一种合成凝血因子的基因导致的，对于这些人群来说，一点小小的创伤都有可能是致命的。该基因疗法能够通过病毒感染的方式将缺失的关键基因导入患者体内，进而诱导产生凝血因子。
该研究发表在最近一期的《New England Journal of Medicine》杂志上，在该研究中，10名患者接受了上述疗法。结果显示，治疗后一年内相比治疗前一个月，患者的出血情况得到了大幅减轻。其中九名患者不再需要凝血因子治疗，另外一名患者的治疗需求也大幅降低，此外，该疗法并没有给患者带来任何负面效应。
【4】Sarepta公司GALGT2基因疗法新药临床获FDA批准
这种称为GALGT2 44 34411 44 15232 0 0 4428 0 0:00:07 0:00:03 0:00:04 4427的疗法，与现有的基因疗法不同，它针对蛋白聚糖，这是与肌萎缩蛋白dystrophin结合的膜蛋白。
作为一种酶，GALGT2将一种称为galNac或N-乙酰半乳糖胺的糖放在特定的蛋白质上，肌营养不良蛋白聚糖就是其中的靶点之一。
GALGT2在非常特定区域的骨骼肌中表达，并且高度集中在运动神经接触肌肉的一个小区域中，称为神经肌肉接头。
它是由肌萎缩蛋白锚定的蛋白质复合物中的一部分，当它移动时，有助于保持肌肉细胞的稳定性.
Sarepta公司最近于11月3日宣布， GALGT2基因疗法的新药临床试验（IND）已被FDA批准。今年年底，将在全国儿童医院开始进行DMD患者的1 / 2a期临床试验。
这是在短短10个月后的最新进展。Sarepta在一月份宣布了和全国儿童医院就GLGT2基因疗法项目达成许可协议。
【5】帕金森病基因疗法VY-AADC01取得积极进展
Voyager Therapeutics公司宣布了评估VY-AADC01治疗晚期帕金森病的1b期临床试验的积极结果。证明了一次性施用这一基因疗法可以对患者运动功能的多项测量起到持久的改善作用。
帕金森病是一种慢性进展性的神经退行性疾病，是由于制造多巴胺的神经元丧失造成的，表现为震颤、运动缓慢、僵硬、姿势不稳定等，发展到晚期甚至引起摔倒、无法迈步、语言和吞咽困难等，需要人照顾日常生活。它影响了全球约700万至1000万人。但目前还没有可以有效延缓或逆转疾病进程的治疗。左旋多巴是标准治疗方法。早期帕金森病患者通常可以通过左旋多巴较好地控制病情，但随着疾病进展，患者对治疗的响应也变得越来越差。据估计，约有15%的帕金森病患者有运动能力波动，并且经左旋多巴治疗不能很好的控制。患者会经历更长时间的运动能力降低（也叫“关闭”期），药物提供的有效时间（也叫“开启”期）会变短。患者急需一种可以有效延缓疾病进程，并缓解症状的疗法。
VY-AADC01就是这样一款充满潜力的疗法。它含有腺相关病毒2衣壳和可以驱动AADC基因表达的巨细胞病毒启动子，用来将AADC基因直接递送至多巴胺受体所在的壳核（putamen）神经元，从而绕过黑质（substantia nigra）神经元，使壳核神经元表达AADC酶，将左旋多巴转化为多巴胺。因此，VY-AADC01有潜力持续增强左旋多巴向多巴胺的转化，通过一次性施用，恢复患者的运动能力并改善症状。
【6】PNAS：基因疗法有望治疗失明症状
doi：10.1073/pnas.1701589114
大部分永久性失明的症状产生都是由于视网膜中数一百万计的光感受体细胞（类似于数码相机的像素点）的缺失导致的。然而，视网膜中那些残余的、对光线敏感度不高的视觉神经细胞则处于正常状态。最近，来自牛津大学的Samantha de Silva等人通过病毒转染的方式在患有“视网膜色素变性（一类常见的导致青少年失明的原因）”的小鼠眼部残余的视神经细胞中表达光感蛋白（melanopsin），从而使得小鼠的视力得到了部分的恢复。
研究者们对这些接受转基因治疗的小鼠进行了长达一年的观察，结果显示，小鼠的视力能够在较长的时间范围内维持正常水平（即小鼠能够对环境中的事物进行辨别）。这类表达有melanopsin的细胞则能够对光线产生反应，以及能够向大脑传送视觉信号。虽然此前牛津大学的研究者们已经通过向患者眼部移植电子视网膜进行治疗，但这种基因疗法显然更加简单。
【7】“电子基因疗法”治疗心脏病
新闻阅读：Electric genes hope to fix a broken heart
最近，科学家们开发出了一种新型的"电子基因"疗法，有望为心脏疾病提供革命性的治疗方案。
心脏病是欧洲范围内致死率最高的疾病。仅仅2013年就有190万人因心血管疾病死亡，占据当年死亡总人数的37.5%。
存在较高心脏节律紊乱风险的人群往往会通过手术的方式移植一个心脏除颤器。然而，如果心脏本身就能够检测并且修复自身的紊乱症状的话又当如何呢？这就是来自荷兰Leiden大学医学中心的心脏专家D？niel Pijnappels博士致力于解决的问题。
他所提出的想法是让心脏自己识别出自身存在的节律紊乱的征兆，并且通过起身的电信号将心跳节奏带回正轨，而实现这一目的的手段则是通过病毒转染的方式将特定的"节律识别与矫正"相关基因转入心脏细胞中。"这一蛋白不仅仅是识别心颤的检测器，而且能够对节律异常现象进行矫正"，Pijnappels博士解释道。
【8】BMP4基因疗法：逆转2型糖尿病的新希望
在萨尔格学院的一项研究中，经过蛋白质BMP4基因治疗之后，即使摄入高能量饮食，体重没有增加，胰岛素敏感性也没有增加，完整的研究报告发表于《细胞》杂志中。
在研究报告中，研究人员指出，“通过增加BMP4，我们可以增加代谢率，但是我们只在最初精瘦小鼠体内看到这一条件，而肥胖老鼠则证明了BMP4的阻力，这也是一个重要的发现。”
关于BMP4好处的研究最近经常看到，其中包括调节体内白色，棕色脂肪，白色脂肪细胞负责存储和释放脂肪，棕色脂肪细胞燃烧脂肪，产生热量，在胎儿发育的过程中，BMP4也具有重要功能。
在此次研究中，研究人员给老鼠喂食高脂肪，能源丰富的饮食，与此同时，也为它们注射一种携带BMP4的无害病毒，在最初瘦老鼠中，研究人员看到白色脂肪新陈代谢变得越来越活跃，而棕色脂肪变成了“白色”，这对于小鼠的代谢健康具有更加正面的影响。因为体重增加以及无法抵御胰岛素的抵抗都是2型糖尿病的风险标志。
【9】Cell Stem Cell：重磅！科学家开发出新型经皮肤移植的基因疗法 或能有效治疗多种人类疾病
DOI：10.1016/j.stem.2017.06.016
近日，一项发表在Cell Stem Cell杂志上的一篇研究报告中，来自芝加哥大学的研究人员通过研究克服了限制基因疗法的瓶颈，文章中，研究人员阐明了如何利用皮肤移植的方法来促进基因疗法治疗多种人类疾病。
研究者Xiaoyang Wu博士表示，经过皮肤移植的基因疗法或能帮助有效治疗两种常见的疾病：2型糖尿病和肥胖症；这项研究中，研究人员设计出了具有完整免疫系统的小鼠—小鼠皮肤移植模型，这个平台或能支持在小鼠甚至在人类机体中进行安全和可持久的基因疗法；研究者表示，工程化的皮肤移植或能在完整免疫系统的野生型小鼠中存活时间较长，而且皮肤移植的成功率能够达到80%以上。
研究人员重点对糖尿病进行了相关研究，首先他们插入了编码胰高血糖素样肽1（GLP1）的基因，这种激素能够刺激胰腺分泌胰岛素，额外的胰岛素则会从血液中移除过量的葡萄糖，从而抑制疾病并发症的出现，GLP1也能够减缓胃排空的时间并且降低机体食欲。随后研究人员利用CRISPR工具对GLP1基因进行了修饰，当研究者插入能够延长血液中激素半衰期的突变后，就能够将修饰后的基因同抗体片段融合以便这些抗体能够在血液中循环较长时间。
【10】Acta Neuropathol：一种新型基因疗法或能有效治疗罕见大脑疾病
DOI：10.1007/s00401-017-1784-9
日前，一项发表在国际杂志Acta Neuropathologica上的研究报告中，来自新南威尔士大学的研究人员通过研究成功开发出了一种新型基因疗法，这种疗法能帮助成功治疗名为卡纳万病（海绵状脑白质营养不良症）的罕见遗传障碍，这种疗法最终或有望帮助治疗那些影响机体大脑的其它遗传性疾病。
这种新型的基因疗法或能逆转诸如卡纳万病等大脑障碍患者的严重疾病症状；卡纳万病是一种罕见具致死性的遗传性障碍，患者机体中的天冬氨酸酰酶处于失活状态，而这种酶类能帮助有效破碎机体中的乙酰天门冬氨酸（一种氨基酸）。
在卡纳万病患者机体中，乙酰天门冬氨酸并不会被破碎，从而就会对患者大脑的白质产生进行性的损伤，而且其还能够支持患者机体神经系统中细胞的交流，随着时间延续，这种损伤就会诱发患者出现一系列症状，比如缺少运动机能、肌肉张力变弱、发育迟缓及癫痫发作等。
此前，在对患卡纳万病的大鼠进行研究时，研究者就利用基因疗法成功恢复了大鼠大脑神经元细胞中的天冬氨酸酰酶，但这种效应比较微弱，因此研究人员就推测是否存在一种能够直接靶向作用的大脑细胞类型。
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