Abeona Therapeutics : 小儿罕见病的基因守护者
来源： 蹊之美股生物医药&商业电讯
Abeona：Abeona Therapeutics Inc.是一家临床阶段生物制药公司，致力于为危及生命的罕见遗传病研发基因疗法。Abeona的主要项目包括ABO-102(AAV-SGSH)及ABO-101(AAV-NAGLU)，乃基于针对山菲利普综合症（分别为MPS IIIA及IIIB）的基因疗法的腺相关病毒(AAV)。Abeona还研发治疗隐性营养不良型大疱表皮松解症(RDEB)的EB-101（基因矫正型植皮手术）、大疱表皮松解症(EB)的EB-201、juvenile Batten症(JNCL)的ABO-201 (AAV-CLN3)基因治疗法、infantile Batten症(INCL)的ABO-202 (AAV-CLN1)基因治疗法、范可尼贫血症(FA)的ABO-301(AAV-FANCC)以及将创新的CRISPR/Cas9基因编辑法用于罕见血液病的基因治疗法中的ABO-302。此外，Abeona还具备等离子体基蛋白质治疗途径，包括治疗遗传性慢性阻塞性肺病的SDF Alpha™（alpha-1蛋白酶抑制剂），采用其专有的SDF™（盐渗滤法）无乙醇过程。如需了解更多信息，可访问网站www.abeonatherapeutics.com。
一、Abeona Therapeutics 公司的罕见病策略
Abeona公司的策略就是采用基因治疗的方式专注于严重或危及生命的罕见病的治疗。在美国，罕见病定义为小于20万患者人数的疾病，已知的一共大约有7000多种罕见病。严重危及生命的罕见病人群在美国约有25M，在欧洲约有30M，这些人群中约50%为儿童，约35%的儿童不能活过1岁。这些罕见病通常非常难以诊断，疾病本身的机制就很复杂，至今都没有很好的治疗办法。超过95%的罕见病没有FDA或EMA通过的上市药物，而大部分疾病的发病机制都与基因有关。约80%的罕见病是由基因引起的，可以在人生的不同阶段发病。Abeona认为，当前由于在基因技术、高端生物技术上的突破，研究者、工业、政府调控部门之间的广泛合作，已为罕见病治疗的突破打下了坚实基础。
二、Abeona基因治疗方法及指征的选择
基因治疗，是指把一段正确序列的DNA片段输送到病人细胞内，这段功能性的基因copy能帮组纠正原来的一些缺失或者缺陷的细胞功能，从而治疗疾病。而这段基因DNA通常会放在一种载体（vector，通常为基因修饰过的病毒，如腺样病毒载体AAV）内，通过直接注射，或者静脉注射，或者注射到人体内特定组织，再被细胞吸收入内。一旦到了细胞内，这些正确的DNA序列将在细胞机器帮组下，进行表达，生产原先缺失或者缺陷的蛋白，而这些正常功能的蛋白会对人体产生长久的帮助。
不像自然界的AAV载体，Abeona的AAV经过基因修饰，本身不能进行自我复制。Abeona正在研发新一代的AAV基因治疗技术，临床前的动物试验显示，公司的新一代AAV（基于AIMTM Vector Platform）能特异性的有效作用于心脏、肝脏和肌肉，而这些临床项目上用的这些特别的病毒，能通过血脑屏障，进入中枢神经系统作用于体细胞，这对于治疗中枢神经系统（CNS）的溶酶体疾病非常有用。
三、管线进展及分析：
1. EB-101治疗Recessive Dystrophic Epidermolysis Bullosa，EB-201利用角质细胞(Keratinocytes)纠正基因突变治疗皮肤细胞
EB-101管线已进展至3期，拿到的头衔不少，欧洲EMA及美国FDA的孤儿药设计（Orphan Drug Designation ）、美国罕见儿童病设计（Rare Pediatric Disease Designation ）、Fast track设计、Breakthrough Therapy设计、再生医学高级疗法设计（Regenerative Medicine Advanced Therapy Designation RMAT）。
大疱性表皮松解症Epidermolysis Bullosa (EB)是由于COL7A1基因突变，导致VII型胶原功能丧失，表皮和皮下不能有效链接，导致的疾病，临床表现是全身的皮肤水泡。这种疾病非常痛苦，花费极大，而且经常发展成为皮肤鳞状细胞癌。EB发病人数在30000-40000左右，RDEB发病人数在美国为2500-3000左右。
EB-101是采用基因工程修饰过的自体表皮皮肤移植（ex vivo gene therapy），具体技术步骤见下图，针对大疱性表皮松解症Epidermolysis Bullosa (EB) ，而EB-102是一种处在临床前期的AAV-based的基因编辑及递送方法的技术。EB-101有效性和安全性还是不错的，临床1/2a期共7个患者，无严重不良事件，7个患者的42处皮肤修复显示出有效修复和较长时间的持续，在移植后2年胶原蛋白VII因子连续表达。
2. ABO-101和ABO-102管线，分别针对MPS IIIB和MPS IIIA (Sanfilippo syndrome)
ABO-102管线头衔挺多，欧洲EMA及美国FDA的孤儿药设计（Orphan Drug Designation ）、美国罕见儿童病设计（Rare Pediatric Disease Designation ）、Fast track设计、再生医学高级疗法设计（Regenerative Medicine Advanced Therapy Designation RMAT）。
MPS III (Sanfilippo syndrome)有A，B，C，D四型，发病机制主要是溶酶体酶缺乏，导致使用过的多聚糖mucopolysaccharides在体内不能被代谢，进而积累发病。四种类的发病率大概在1:70000新生儿左右。小儿发病早期没有明显症状，但在CNS（包括大脑及脊柱）积累过多时，就会出现认知下降，运动能力下降，最终死亡，目前还没有有效的治疗此病的方法。ABO-101及102的作用就是在CNS及外周器官中生产缺失的酶，代谢多聚糖，特别是硫酸肝素（heparan sulfate HS），修复细胞功能。下图是ABO-102的研发历史。
安全性：在注射药物后大于4200天里，没有发现严重药物相关不良事件，大部分为非严重不良事件，如淋巴细胞减少，白细胞减少，血小板减少，这些都通过治疗后得到纠正。
有效性：临床试验有效性的指标为中枢系统、尿液中Heparan sulfate的含量，肝脏体积有无缩小。根据2018年5月份的数据公布来看，这些指标都非常不错，且达到要求。如下图。
ABO-101 MPS IIIB Phase 1/2 Trial 目前仅一例患者，效果不错。
3. ABO-201治疗juvenile Batten disease，ABO-202 (AAV-CLN1)治疗infantile Batten disease
先了解下什么叫神经元蜡样脂褐质沉着症(neuronal ceroid lipofuscinoses NCLs)，NCLs指的是至少8种以上基因突变的神经退形性变的通用名，这种退形性变的结果会导致脂褐质在神经元细胞及其他如肝脏、脾脏等很多器官的沉着，脂褐质是由脂肪和蛋白组成的，因为这种沉积物在紫外线光显微镜下看起来是黄绿色的，所以称之为脂褐质。
Batten Disease是一种儿童开始的神经系统的致命疾病，是溶酶体退化引起的，这是neuronal ceroid lipofuscinoses NCLs中最常见的一种，虽然Batten disease是指青少年型的NCL，但多数内科医生会直接用Batten disease来描述所有的NCL型，NCLs是一类遗传性常染色体隐性遗传，分为：infantile NCL (INCL, 基因CLN1发生突变, INCL 影响1:100,000新生儿), late infantile NCL (LINCL), juvenile NCL (JNCL, 基因CLN3 发生突变，在美国100,000新生儿中，2到4名患此病) or adult NCL (ANCL)。每种都由不同的基因位点突变引起，其中最常见的juvenile NCL (JNCL)，也就是Batten Disease，是由CLN3基因突变引起，这个基因编辑的蛋白是溶酶体的一个跨膜蛋白。INCL通常预后比JNCL要差，临床上会有视力损害，语言及运动损害，并有癫痫发生。
ABO-201指征为JNCL，ABO-202的指征为INCL。目前处于临床前研究。
4. ABO-301和ABO-302管线
ABO-301指征为Fanconi Anemia (FA)，ABO-302指征为罕见血液病，采用的是最新的基于CRISPR/Cas9的基因编辑技术。尚在研发早期，未进入临床试验。
5. MuGard® 是公司已商业化粘膜贴附剂，用于治疗化疗引起的口腔黏膜炎。目前已在全球各国授权销售。MuGard的知识产权至2022年。
公司目前采用第三方工厂Nationwide Children’s Hospital, Stanford, and CMOs (Brammer)，同时公司自己也在建厂中，进展顺利。
四、同类公司竞争
目前基因治疗或基因编辑类公司很多，如Bluebird, Voyager, RegenXbio, Spark, Dimension, Avalanche, uniQure, and Lysogene等。
综上所述，ABEO是一家专注于使用AAV载体治疗严重或危及生命的罕见基因病的公司。这些罕见病通常非常难以诊断，疾病本身的机制就很复杂，至今都没有很好的治疗办法。公司在管线的进展上取得了实质性的进展，目前公司市值在7-8亿之间，相对于同类公司管线进展相似的公司来说，价格较低，而公司选择的这些罕见病，由于非常严重而且致命，最终被美国FDA批准的概率很大。因此，ABEO是2018年首选的，可长期持有的，基因治疗类公司。
五、Valuation（现金及估值）
截止2018年3月，公司尚有现金$132M。
六、机构及管理层持仓情况
公司管理层的履历上来看还是相当不错，行业经验丰富，在同类公司中工作经验丰富。
前十大股东持仓情况，公司的大股东有Baker Brother，Perceptive等，是不是都很眼熟呢。
七、投资风险
该主题的主要投资风险会有很多，当然最大的风险在于未来出现较差数据，而且就算数据不错，FDA也有可能不批准次治疗。竞争者的研发速度快，且结果更好，新的竞争者的加入，尽管公司的现金充足，在未来1-2年仍需较多股权稀释。
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