一文看懂基因疗法十五大最新进展
来源：药明康德
1、缓解率达97%！血友病基因疗法效果显著
Spark Therapeutics宣布，12名甲型血友病患者在接受基因疗法SPK-8011治疗后，缓解率达到97％。Spark研发的SPK-8011是一种使用Spark200衣壳且含有密码子优化的人源因子VIII基因的新型生物工程腺相关病毒（AAV）载体。它可以更有效地转导人肝细胞，并表达密码子优化的B结构域缺失的因子VIII基因，内源性产生因子VIII，用于治疗甲型血友病。Spark总裁兼研发负责人Katherine High博士说：“这些早期数据进一步支持了因子活性水平超过12％对患者预后造成的巨大影响，使我们更接近消除自发性出血的目标，使甲型血友病患者不再需要定期输注。”基于到目前为止的总体结果，Spark打算在今年第四季度启动3期试运行研究。在试运行研究完成后，3期参与者将接受2x10^12 vg/kg的SPK-8011。
2、黄斑变性基因疗法效果显著，有望摆脱定期注射
Regenxbio公司公布了基因疗法RGX-314颇具前景的1期临床试验中期数据，该疗法用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）。AMD可用的疗法包括靶向VEGF（血管内皮生长因子）的眼内注射药物（例如再生元的Eylea和罗氏的Avastin和Lucentis）。这些药物可防止眼内渗漏血管的生长，但定期进行眼内注射会对患者的生活造成困扰。
Regenxbio带来的一次性基因疗法RGX-314有望为AMD患者带来全新的治疗体验。RGX-314使用腺相关病毒来提供编码可以中和VEGF活性的蛋白质的基因，旨在阻止因在眼睛中形成新血管而引起的视力丧失，从而减少抗VEGF眼内注射药物的需求。研究结果发现，基因疗法RGX-314在所有剂量下都是安全且耐受良好的，所有三组的蛋白质表达水平均具有剂量依赖性，抗VEGF药物的注射也呈剂量依赖性减少。
3、罗氏反义核酸疗法获EMA优先药品资格
罗氏（Roche）宣布，欧洲药品管理局（EMA）授予其在研药物RG6042（曾用名IONIS-HTTRx）优先药品（PRIME）资格，用于治疗亨廷顿病（HD）。在一项1/2a期研究中，RG6042展示了减少致病性突变亨廷顿蛋白（mHTT）的能力。与FDA突破性疗法认定类似，EMA的优先药品资格将加速潜力药物审批，使其能尽快用于患者。
RG6042是第二代修饰反义寡核苷酸（ASO，antisense oligonucleotide），通过靶向人HTT mRNA来降低mHTT蛋白的合成和表达水平。RG6042是罗氏和Ionis之间全面深入的药物筛选计划的成果，该计划专注于优化靶向人HTT mRNA的ASO的有效性，特异性和耐受性。来自RG6042的初步数据第一次展示了成人HD患者的mHTT水平可以被降低。按计划，罗氏将开展关键3期临床试验，旨在评估在较大患者群体中，RG6042的安全性和减缓成人HD的进展的有效性。
4、基因编辑新锐克睿基因获1700万美元A轮融资
专注于开发CRISPR基因编辑技术平台的公司——苏州克睿基因生物科技有限公司宣布完成1700万美元A轮融资，用于公司技术平台完善、生产研发中心建设和推进新药项目IND申报，以及产品线的扩充。本轮由启明创投领投，清松资本、盛鼎投资共同投资。
克睿基因成立于2016年，位于苏州生物医药产业园（BioBAY），由CRISPR基因编辑技术应用的先驱者联合创办。公司专注于新型医药、分子诊断领域中CRISPR技术原创性应用的开发，致力于解决难治愈性肿瘤、复杂遗传性疾病的临床需求。目前，克睿基因已经搭建了全球顶尖的基因编辑技术平台及基因递送平台。本轮融资后，克睿基因将进一步完善技术平台和生产研发中心建设，推进新药项目IND申报，并持续扩充产品管线。
5、启函生物完成780万美元A轮融资，致力解决异种器官移植
据报道，美国eGenesis姐妹公司杭州启函生物科技有限公司（“启函生物”）已于近日完成780万美元A轮融资。本轮投资由红杉资本中国基金领投，Arch Venture、北极光创投、 树兰医疗资本、Biomatics Capital Partners、Alta Partner等参与融资。接下来，启函生物将加快建立其基因修改平台，以推动异种器官移植的研发。
据悉，启函生物由哈佛大学异种器官移植课题带头人杨璐菡博士，以及美国科学院和工程院双院院士、哈佛大学知名遗传学家George Church 教授共同创建，是一家将最新的基因编辑技术来获取可用于人体移植的安全有效的异种细胞、组织和器官，并用于异种器官移植的创新型生物科技公司。
6、基因疗法公司A轮融资5000万美元，开发听力损失药物
专注于基因疗法的初创公司Akouos宣布完成5000万美元的A轮融资，以推动其首个在研项目进入人体临床试验，并加速开发多条研发管线，通过已经过验证的机制和基因靶标来治疗感觉神经性听力丧失。此轮融资由5AM Ventures和New Enterprise Associates共同领投。Akouos公司正在针对单基因引起的感觉神经性听力损失来开发创新疗法。Akouos成立于2016年，通过其开发的基于腺相关病毒载体（AAV）的基因治疗平台，致力于开发感觉神经性听力损失的治疗药物。
7、CRISPR基因编辑公司A轮融资2300万美元，利用智能手机检测疾病
Mammoth Biosciences近日宣布完成了2300万美元的A轮融资，该轮融资由Mayfield领投，NFX和8VC参与投资。此外，苹果公司首席执行官Tim Cook先生和从事癌症早期筛查的GRAIL公司首席执行官Jeff Huber先生也参与了此次融资。值得注意的是，基因编辑专家Jennifer Doudna博士是这家公司的创始人之一。据悉，Mammoth将利用这笔融资资金进行平台的开发、人才招聘和知识产权组合的扩充。
Mammoth又被称为“Google of CRISPR”，专注于将CRISPR作为搜索基因序列的方法，而不是基因编辑能力本身。Mammoth采用的CRISPR专利技术旨在通过简单且经济实惠的即时检测。首款产品旨在通过信用卡大小的即时检测设备来实现疾病检测的大众化，以便快速、轻松、经济地检测多种疾病，且同时可在医院和家中使用。这个过程只需要30分钟的时间和一台智能手机。
8、打造5种新基因疗法，Axovant达成新合作
Axovant Sciences近日宣布，已获得Benitec Biopharma公司的在研“沉默和替换基因疗法（Silence-and-Replace gene therapy）”项目的独家全球授权，该疗法用于治疗眼咽肌营养不良症（OPMD）。在此之外，两家公司还会合作开发神经系统疾病中的另外五种基因疗法产品，下一个疗法将会是靶向C9orf72基因，该基因与肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）相关。根据协议条款，Axovant将向Benitec支付1000万美元的预付款，用于AXO-AAV-OPMD计划和另外五种在研基因疗法产品达到开发、监管和商业销售里程碑的相关付款。
本文来源：药明康德
9、BioNTech和Genevant Sciences达成mRNA战略合作，攻克罕见病
BioNTech AG和Genevant Sciences宣布合作开发五种治疗罕见疾病的mRNA药物。该合作将Genevant领先的脂质纳米粒子（LNP）传递技术与BioNTech的尖端mRNA药物发现平台相结合，开发出一流的治疗方法。BioNTech是欧洲最大的私营生物制药公司，致力于开发针对癌症和其他疾病的个体化疗法。其尖端技术包括个体化的mRNA药物，创新的嵌合抗原受体和基于T细胞受体的产品，以及新型检查点免疫调节剂和小分子。Genevant正在开发多个RNA药物，预计到2020年将有5到10个RNA药物进入临床，针对一系列遗传性疾病。
10、阿斯利康达成新合作，开发肺病基因疗法
阿斯利康（AstraZeneca）和4D Molecular Therapeutics联手开发针对慢性肺病的基因疗法。该合作将使用4D Molecular Therapeutics的腺相关病毒（AAV）载体创建治疗方法，将编码治疗性蛋白质的基因插入人体细胞。
许多慢性肺病（如慢性阻塞性肺病）的遗传因素引起了对基因疗法开发的兴趣。然而，虽然包括α-1-抗胰蛋白酶在内的靶标得到广泛研究，但尚未转化为有临床疗效的基因疗法。阿斯利康的MedImmune和4D Molecular Therapeutics的合作有望在这方面取得进展。4D将主要负责实验室早期研发工作，例如载体发现和工程化构建，优化和工艺开发。MedImmune将在临床开发的早期阶段接管，利用阿斯利康在呼吸系统疾病方面的丰富经验为该计划提供动力。
11、Nature重磅：新技术可将基因编辑缩短至几周
目前上市的两款突破性CAR-T疗法，Kymriah和Yescarta，使用的基因编辑技术均依赖于病毒载体。但是，加州大学旧金山分校和加州大学洛杉矶分校的一组科学家发明了CRISPR基因编辑技术新方法。这是一种新的基于电穿孔的CRISPR-Cas9方法，从基因编辑过程中避免了病毒载体的参与，为CAR-T癌症治疗和其他方面的编辑提供了更安全，更精确和更有效的编辑基础。他们认为这种技术将改变这一领域，为一系列细胞疗法打开了大门，实现比第一代细胞疗法更简便的制造过程。该篇研究最近发表在《自然》期刊上，有望进一步加快细胞疗法的研发进程。
12、显著降低胆固醇，基因疗法大牛带来可喜新进展
宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)的研究人员与Precision Biosciences公司合作，利用该公司独特的基因组编辑技术，成功在恒河猴(rhesus macaques)模型中让编码PCSK9蛋白的基因失活，从而显著降低动物体内的低密度脂蛋白（LDL）水平。这项研究发表在最新一期的《Nature Biotechnology》期刊上。
在这项研究中，一次性的AAV载体治疗可以使PCSK9和LDL水平持续稳定的降低，PCSK9蛋白的水平降低了45～84％，而LDL的水平降低了30~60%。对动物肝细胞的分子分析表明，40～65％的肝细胞中的PCSK9基因成功受到基因组编辑。重要的一点是在这项试验中使用的AAV载体的剂量已经在治疗血友病的人类临床试验中被证明是安全有效的。下一步，研究人员将进一步努力减少该疗法产生的免疫毒性和脱靶效应。同时这项研究表明，使用AAV载体与大范围核酸酶的组合不但能够治疗高胆固醇血症，而且可以用于治疗因为肝脏细胞中出现的其它基因突变而导致的代谢疾病。
13、子宫内治疗β地中海贫血症，基因编辑显神威
卡内基梅隆大学和耶鲁大学的科学家在《Nature Communications》杂志上发表研究，表面使用基因编辑能在小鼠胚胎中治疗β-地中海贫血症。他们使用基于肽核酸的基因编辑技术，该技术已成功用于成年小鼠，通过携带β-球蛋白基因突变的小鼠胎儿来治疗β-地中海贫血。
卡内基梅隆大学化学教授Danith Ly说：“胚胎发育早期，有很多干细胞快速分裂。如果我们能够及早进入并纠正基因突变，可以大大减少突变对胎儿发育的影响，甚至可以治愈这种情况。”只需一次注射治疗，该技术就可以纠正6％的突变，这将使小鼠β-地中海贫血症状得到显著改善，足以被视为治愈。
14、基因疗法治疗受损的肾细胞，推动肾病治疗革新
华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员在《the Journal of the American Society of Nephrology》上发表了研究报告，表明使用基因疗法可以治疗小鼠慢性肾病。华盛顿大学肾脏病学系主任，哈佛大学和麻省理工学院的研究人员Benjamin Humphreys博士利用腺相关病毒（AAV）将遗传物质直接传递给靶细胞肾细胞。他们观察了小鼠中六种不同的AAV病毒和源自干细胞的人肾脏类器官。Anc80是一种由研究人员开发的合成病毒，能够到达两种与慢性肾病相关的细胞。
虽然是早期的研究成果， Humphreys博士说，“关于腺相关病毒的有趣之处在于它们在体内持续存在数月，可能使治疗基因有机会发挥作用。慢性肾病是一种缓慢进展的疾病，因此这是一个优势。经过多年的研究，我们可以设想患者每年需要注射两次，而不是每周注射，就像化疗一样。肾脏疾病治疗的创新很少。我们相信这是向前迈出的积极一步。”
15、全力推进基因疗法，FDA发布6大新指南
近日，美国FDA局长Scott Gottlieb博士发表声明，宣布FDA将继续大力推进基因疗法的开发，并发布了6大新指南。3份是针对特定疾病的基因治疗产品开发的新指南，针对血友病，罕见疾病和视网膜疾病提供了具体指导。这是FDA为基因治疗产品发布的前三种特定疾病指南。另外，FDA还提供了三个现有指南的全面更新，解决了与基因治疗相关的制造问题。
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