帕金森病基因疗法最新临床进展
来源：医麦客
帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是仅次于阿兹海默病的第二大常见慢性进行性神经退行性疾病，影响了全球近1000万人。据估计，全世界65岁以上的老年人中，约有1-2%的人受此疾病影响。随着全球老龄化的加剧，罹患该疾病的人数还有可能进一步增加。
PD的症状（图片来源：Quora）
PD以脑内多巴胺能神经元进行性丢失和路易小体形成为特征，主要表现为远动迟缓、肌强直、震颤、姿势步态异常等运动障碍，常伴有嗅觉减退、睡眠障碍等多种非运动症状，给患者和家属带来巨大的身体和精神负担。
目前，临床上主要以药物治疗、康复训练等对症治疗方法，尚无有效控制疾病的手段。左旋多巴是该疾病的标准治疗方法，它能够在大脑中转换成多巴胺起作用。从上世纪70年代开始用于治疗帕金森病，目前仍然是最有效的药物，患者群体中服用该药物的比例高达75%。
它能够减少运动迟缓和肌强直，帮助人们更容易行动。然而，随着治疗时间的延长，通常是在用药后第五年，药效会逐渐减退，每次用药后的作用时间“开启期（ON-time）”会逐渐缩短，甚至是出现药效突然消失“关闭期（OFF-time）”。
因此，随着疾病的发展，这些患者需要额外的药物来应对和管理由于服用左旋多巴而产生的运动能力波动，为这类患者提供有效的疾病缓解成为医药领域亟待解决的难题。
基因治疗的繁荣无疑给PD患者带来了新的希望，其应对PD的策略是将目的基因导入相关脑区影响特异性蛋白质表达，从而延缓多巴胺能神经元的丢失或纠正神经递质失衡。近年来，已有多项临床研究尝试通过立体定位手术形式导入靶基因，从保护多巴胺能神经元、提高多巴胺递质水平、拮抗抑制性神经神经递质等不同角度进行治疗。
策略一：神经营养因子基因治治疗
在PD的进程中，多巴胺能神经元的变性坏死是逐渐发生的，因此在疾病发展过程中保留残存的多巴胺能神经元，防止其继续死亡有望阻断PD进展。研究发现，转化生长因子（TGF-α）、血小板源性生长因子（PDGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）、神经营养因子（NTN）及胶质源性神经营养因子（GDNF）均对多巴胺能有营养保护作用。
Sangamo Therapeutics：CERE-120
CERE-120由腺相关病毒（AAV）组成，携带神经营养因子（NTN）基因，能够恢复功能并保护脑细胞免受进一步损伤。在脑部手术中，CERE-120直接注射到黑质（产生多巴胺的细胞所在位置）和壳核中（多巴胺含量最高）。
先前已在50名帕金森病患者中进行过两项临床研究，这些患者已被随访超过2年（有些患者近5年），到目前为止，CERE-120已被良好耐受。尽管CERE-120在完成的研究中对主要疗效指标并不比安慰剂好，但有几项改善指标表明适度的益处。为了获得原有基础上更强的临床益处，正在进行的1/2期试验中已经实施了剂量增加和递送目标的修改。
策略二：酶替代基因治疗
多巴胺是由酪氨酸在多种酶的协同催化下，经过复杂的生化反应最终生成的。其中，有3种酶对多巴胺的高效合成最为关键：酪氨酸羟化酶（TH）在黑质纹状体将L-酪氨酸转变成左旋多巴，随之经芳香族氨基酸脱羧酶（AADC）转化为多巴胺；GTP-环化水解酶1（GCH1）是合成TH的辅助因子。
帕金森病患者黑质多巴胺能神经元进行性变性，导致多巴胺显著性下降。酶替代疗法通过在纹状体表达多巴胺合成的关键酶TH、ADCC 及GCH-1来提高多巴胺水平，从而增加内、外源性左旋多巴的利用，减少口服药物剂量，并改善临床症状。
Voyager Therapeutics：VY-AADC
VY-AADC由AAV2衣壳和启动AADC基因表达的巨细胞病毒启动子组成，可以将AADC基因直接递送至多巴胺受体所在的壳核神经元中，绕过黑质神经元，使壳核中的神经元表达AADC酶，增强左旋多巴向多巴胺的转化。
去年，Voyager公布了一项1b期临床数据，消息一出，股票暴涨19%。试验中，入组15位受试者，根据不同给药剂量分成3组。试验结果显示，患者的运动能力得到明显改善，基因治疗药物剂量越大，“开启期”时间越长。治疗6个月后，3组患者的每日口服左旋多巴的等效剂量分别下降：208毫克(14%)、553毫克(34%)、618毫克(42%)。VY-AADC的输注已被良好耐受，整体无严重不良反应事件出现。
根据EvaluatePharma的预测，该疗法在2024年全球销售额最高的基因治疗项目中位列第八。今年6月，FDA为该疗法颁发了再生医学先进疗法（RMAT）认定。7月，FDA表示，如果正在进行的2期临床试验能达到主要临床终点，与安慰剂对比能彰显出统计学上显著的区别，就足以作为递交上市申请的依据。预计，该项2期临床试验将于2020年底完成。
Axovant Sciences：AXO-Lenti-PD
今年6月，Axovant Sciences以8.42亿美元从Oxford BioMedica获得全球独家授权，开发并推广帕金森病基因疗法AXO-Lenti-PD（OXB-102）。Axovant预计将于今年底开始对晚期帕金森病患者进行AXO-Lenti-PD的1/2期剂量递增研究。
该疗法通过构建慢病毒载体同时转导AADC、GCH1、TH这三种多巴胺合成的关键酶基因来增加多巴胺合成。Oxford BioMedica已经成功完成该药物前身产品ProSavin®的1/2期临床试验，并达主要终点。通过立体定位技术在PD患者双侧纹状体进行输注，随访结果显示UPDRS运动评分（不服药时）较基线明显减少，无严重不良反应发生。4年随访结果初步证明该疗法的安全性及有效性。
相比ProSavin®，AXO-Lenti-PD进行了修饰，有望进一步改善内源性多巴胺的产生。
策略三：GAD基因治疗
PD黑质神经元的退变导致纹状体多巴胺的显著耗竭，主要抑制性传出神经核团——丘脑底核（STN）传出过多的抑制性冲动，从而引起以运动障碍为主的PD症状。γ-氨基丁酸（GABA）是脑内主要的抑制性神经递质，可由谷氨酸脱羧酶的两种异构体GAD65和GAD67产生，将其转入STN以增加GABA的产生，有望显著改善PD症状。
MeiraGTx：AAV-GAD
Neurologix公司的一项临床研究（NCT00643890）中，45名PD患者参加了为期6个月的双盲随机试验，该试验将AAV-GAD注射至双侧STN。与假手术组比，治疗组的UPDRS运动评分12个月内持续改善，左旋多巴诱导的运动障碍的每日持续时间在12个月时显著减少。治疗组患者的药物治疗状态良好，“开启期”时间增加超过1小时。
目前，AAV-GAD的2期临床试验已经完成，并且是第一个针对脑部疾病的基因治疗产品候选者的随机、双盲、假对照试验。但由于经济原因，该项试验显示2期临床终止状态。该项资产已出售给Vector Neurosciences，基因疗法公司MeiraGTx宣布收购Vector Neurosciences，获得的
展望
多项临床前研究与临床试验已经证明了基因治疗在减缓PD进程，改善PD症状的有效性。此外，均未发现与基因治疗药物相关的不良事件。由于PD基因疗法均采用立体定向技术进行注射，临床研究中出现的并发症也主要与手术操作相关。因此，改进手术方法以减少侵入性和可能导致的并发症，将有助于增加依从性、提高适用患者数，改善患者的生活质量。
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