基因治疗制造业还有哪些障碍需要克服？

来源：国外医学创新

五年前，Spark Therapeutics首席执行官Jeff Marrazzo第一次站在摩根大通（J.P.Morgan）医疗保健会议（Healthcare Conference）的人群面前，概述了该公司的未来。时至今日，距该公司获得美国有史以来首次批准的基因疗法已经一年了。

要做到这一点，Spark必须克服临床、监管，尤其是制造业的障碍——这些挑战在某些方面仍然存在。

美国医药媒体Biopharma Dive与Marrazzo讨论了Spark在基因治疗制造领域的发展历程以及在未来五年内有待回答的问题。以下为采访内容，经过编辑整理。

生物制药：基因治疗制造业还有哪些障碍需要克服？

MARRAZZO: 从无到有，成为第一个获得批准的基因治疗机构，这不是一项简单的任务。我们不仅了解了如何对您的流程进行验证，而且还对您用来确认流程的方法进行了验证。

我们开发了41种不同的方法来检测和释放Luxturna;  其中的大部分将适用于我们所做的其他任何事情。

我们的[生物制品许可证申请]，当我们向FDA和EMA提交申请时，差不多有6万页。绝大多数都与临床数据无关。它是关于CMC，或者化学，制造和控制，这都是关于我们的过程是如何工作的，我们如何控制它，以及我们如何展示可重复性。

在过去的18个月里，Luxturna之外的一个非常重要的进展是我们开发出了一种方法，我们可以使用与Luxturna相同的细胞株，并将其应用于悬浮培养液中。

[为了制造Luxturna]我们使用无菌细胞培养滚瓶。你要做的是将细胞附着在容器壁上。为了增加容量，你需要增加一倍的容器数量，更多的人或更多的时间的投入，因为这是一个线性扩大的过程。

我们已经能够提取这些细胞，如果你愿意的话，给它们一种完全不同的培养基，它们也可以在容器中存活和生长。相对于附着在容器壁上，它们完全可以待在溶液里。如果你从10升增加到100升，你无需增加操作员的数量，也不会增加时间，但是你突然变大了10倍。

这是大多数生物制品被规模化的方式。我们现在使用的是一个400升的系统，我们已经测试过很多次了。

我们需要做一些工作来继续证明它的可重复性。这是我们在19和20年关注的领域之一，但是我们的规模已经足够满足我们在血友病方面的商业需求。

有没有一个基因治疗制造领域——供应链、人才获取等——特别困难？

MARRAZZO: 这一切最终都取决于人。

我们必须把非常了解这些分子的人聚集在一起，他们都是杰出的科学家。

但是为了能够将这些技术以商业规模应用到病人身上，你还需要操作诀窍，从而一遍又一遍地重复这些技术。然而(当时)还没有商业化规模的基因治疗制造人才。

我们必须从那些知道单克隆抗体或酶的人身上找到答案。我们必须让他们和真正了解基因疗法的科学家们一起工作。

交叉学习和互相启发是最复杂的部分之一。我从一开始就知道没有什么灵丹妙药。

这是最大的挑战，也是最大的成功。

从制造业的角度来看，与监管机构打交道的过程如何？

MARRAZZO: 第一次应用的真正独特之处在于，我们不仅突破了基因疗法，我们还突破了这些致盲疾病的医学需求领域，当时还没有现成的药物。

值得赞扬的是，监管机构与我们一起合作开发了一个新的终点（endpoints）。我们的主要终点以前从未使用过，这是因为这些疾病以前从未在三期试验中研究过。

在血友病中，我们有正确的终点的先例。但是对于Luxturna（用于遗传性视网膜疾病的基因疗法），我们必须开发出临床开发过程和制造开发过程。

我们有突破性的治疗方案，监管机构也希望看到这些方案取得成功。如果你从人类的角度来考虑，这些人在FDA工作了25年，在某些情况下，他们从未见过批准的产品。他们真诚地希望为美国的公共卫生事业做正确的事情。但他们也是人，他们希望看到这些东西能对病人有帮助。

这是一次伟大的合作，也是我们认为公司内在价值的领域之一——我们有这种关系，我们知道如何在一个他们从未涉足、我们从未涉足的新领域中前进。将科学原理和解释引入监管问题，他们对此表示赞赏。

关于基因治疗的制造指南，FDA还有多少问题需要解决?

MARRAZZO:还有很多工作要做。CMC ( Chemistry, Manufacturing and Controls ) 仍然是一个，虽然我们已经破解了很多了。我首先想到的是，有一些人将要经历不同的系统——可能是昆虫细胞系和哺乳动物细胞系。有人可能会通过这样的系统进行操作，该系统实际上不是这些瓶子，而是在堆叠的烧瓶。在这种情况下，最终仍有一些事情需要解决。

# Spark Therapeutics

美国公司Spark Therapeutics成立于2013年3月，是一家上市的临床阶段基因治疗公司。基于费城儿童医院二十多年积累的技术和经验，Spark Therapeutics旨在通过发展潜在的一次性改变生命的治疗减轻遗传疾病，改善患者的生活。对基因组和遗传异常的了解，使得这家公司能够针对特异性遗传疾病的患者定制研究疗法。他们的目标是罕见疾病。

成立初期，Spark Therapeutics获得美国费城儿童医院投资的5千万美元A轮融资。次年，公司再次获得Sofinnova Ventures领投的7280万美元B轮融资。2015年，Spark走进美国纳斯达克，正式登陆资本市场。

# Luxturna

Luxturna是获得FDA批准的治疗罕见视力丧失的首个基因疗法，用于治疗RPE65基因突变导致的Leber先天性黑朦(LCA)，这是一种罕见的遗传性视网膜疾病(Inherited retinal disease， IRD)，这些患者患有可能会导致失明的遗传性视力丧失。它还能够治疗其他由RPE65基因突变引起的遗传性视网膜疾病，比如视网膜色素变性(RP)。遗传性视网膜疾病是一类临床上危害最严重的眼科遗传性致盲疾病，主要由基因突变导致。目前已知的相关致病基因已经达到256个，但在此之前尚无有效的用于治疗该类疾病的药物。

# 基因治疗

是指将人的正常基因或有治疗作用的基因通过一定方式导人人体靶细胞，以纠正基因缺陷或者发挥治疗作用，从而达到治疗疾病的目的。广义的基因治疗是指利用基因药物的治疗，而通常所称狭义的基因治疗是指用完整的基因进行基因替代治疗，一般用DNA序列。在基因治疗中迄今应用的目的基因转移方法分为两大类：病毒方法和非病毒方法。

基因治疗技术创新和临床试验在近几年如雨后春笋般涌现，多项基因治疗项目相继在美国、欧盟、中国等国家获得批准上市。基因治疗的对象也由单基因遗传病逐步拓展到恶性肿瘤、感染性疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病、代谢性疾病等重大疾病。

Source : http://sparktx.com

              https://globalgenes.org

              https://www.biopharmadive.com

              https://www.somatechnology.com

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