Nature：一针变出神经元，消除小鼠帕金森氏症！
来源：生物谷
付向东博士在他的整个职业生涯中从来没有像现在这样对某件事如此感兴趣过。他长期研究RNA以及与之结合的蛋白质的基本生物学。但目前的一项发现将付教授送入了一个全新的领域：神经科学。
几十年来，付教授和他在加州大学圣地亚哥医学院的团队研究了一种叫做PTB的蛋白质，这种蛋白质以结合RNA和影响细胞中哪些基因被开启或关闭而闻名。为了研究像PTB这样的蛋白质的作用，科学家们经常操纵细胞来减少这种蛋白质的数量，然后观察会发生什么。
几年前，在付教授实验室工作的一位博士后研究员就采用了这种方法，使用一种叫做siRNA的技术来沉默结缔组织细胞(成纤维细胞)中的PTB基因。但这是一个需要反复执行的繁琐过程。他对此感到厌倦，并说服付教授他们应该使用一种不同的技术来创造永久缺乏PTB的稳定细胞系。起初，这位博士后也抱怨过，因为它使细胞生长得太慢。
但几周后，他注意到一些奇怪的事情--纤维母细胞只剩下很少的细胞了。几乎整个培养皿都充满了神经元。
通过这种偶然的方式，研究小组发现，只要抑制或删除一个基因，即编码PTB的基因，就能将几种小鼠细胞直接转化为神经元。
最近，付教授和他实验室的另一位博士后研究员Hao Qian博士将这一发现向前推进了一大步，他们将其应用于治疗帕金森病和其他神经退行性疾病的新方法中。在小鼠身上，只要一种抑制PTB的治疗方法，就能将天生的星形胶质细胞(大脑的星形支持细胞)转化为产生神经递质多巴胺的神经元。结果，老鼠的帕金森氏症症状消失了。这项研究发表在2020年6月24日的《自然》（Nature）杂志上。
"世界各地的研究人员已经尝试了许多方法在实验室中生成神经元，包括利用干细胞和其他手段，所以我们可以更好地研究它们，也可以使用它们来取代神经退行性疾病中失去的神经元在。"付教授说道，他是加州大学圣地亚哥分校医学院的一个杰出的细胞和分子医学教授。"事实上，我们可以用一种相对简单的方式产生这么多神经元，这让人很惊讶。"
有几种不同的方法可以在老鼠身上模拟帕金森氏症。在这种情况下，研究人员使用一种类似多巴胺的分子来毒害产生多巴胺的神经元。结果，老鼠失去了产生多巴胺的神经元，并出现了类似帕金森氏症的症状，比如运动障碍。
治疗方法是这样的：研究人员研制出一种非传染性病毒，它携带反义寡核苷酸序列，这是一种人造的DNA片段，专门用来结合PTB的RNA编码，从而将其降解，阻止其转化为功能蛋白，刺激神经元的发育。
开创这项技术的Don Cleveland博士表示，反义寡核苷酸，也被称为设计DNA药物，是一种已证实的治疗神经退行性和神经肌肉疾病的药物，是现在食品和药物管理局(FDA)批准治疗脊髓性肌肉萎缩症的疗法以及其他目前在临床试验中的疗法的基础。Cleveland是加州大学圣地亚哥医学院细胞和分子医学系主任，也是圣地亚哥路德维希癌症研究所的成员。
研究人员将PTB反义寡核苷酸疗法直接应用于老鼠的中脑，中脑负责调节运动控制和奖励行为，而在帕金森病中，中脑通常失去产生多巴胺的神经元。对照组小鼠接受空病毒或无关反义序列的模拟治疗。
在接受治疗的小鼠中，一小部分星形胶质细胞转化为神经元，使神经元数量增加了约30%。多巴胺水平恢复到与正常小鼠相当的水平。更重要的是，神经元生长并将它们的信号传送到大脑的其他部分。在对照组小鼠中没有变化。
通过对肢体运动和反应的两种不同测量，接受单一治疗的老鼠在三个月内恢复正常，并且在以后的生活中完全没有帕金森氏症的症状。相比之下，对照组的老鼠没有任何改善。
"我被我所看到的惊呆了，"该研究的合着者William Mobley说，他是医学博士，加州大学圣地亚哥医学院神经科学的杰出教授。"治疗神经退行性变的全新策略给人们带来了希望，它甚至有可能帮助那些患有晚期疾病的人。"
图片来源：UC San Diego Health Sciences
PTB是什么让它起作用的？"这种蛋白质存在于很多细胞中，"付教授说。"但当神经元开始从它们的前体发育时，它自然会消失。我们发现，迫使PTB消失是细胞激活产生神经元所需的基因的唯一信号。"
当然，老鼠不是人，他警告说。研究小组使用的模型并不能完美地概括帕金森氏症的所有基本特征。但该研究提供了一个概念上的证明。
接下来，该团队计划优化他们的方法，并在通过基因改变模拟帕金森病的小鼠模型上测试该方法。他们还申请了PTB反义寡核苷酸治疗的专利，以便在人体上进行试验。
他说："我的梦想是把这项技术应用到临床试验中，测试这种方法是否能治疗帕金森病，以及其他许多神经元缺失的疾病，如阿尔茨海默病、亨廷顿病和中风。还有更大的梦想--如果我们能够针对PTB来纠正大脑其他部位的缺陷，来治疗像遗传性大脑缺陷这样的东西，会怎么样呢？我打算用我的余生来回答这些问题。"
参考资料：
Reversing a model of Parkinson's disease with in situ converted nigral neurons， Nature (2020). DOI：10.1038/s41586-020-2388-4
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