Audentes公司基因疗法AT-132高剂量给药组又现一例患者死亡
5月6日，基因治疗公司Audentes (去年由Astellas制药公司收购)发布消息称X-连锁的肌管肌病(XLMTM)基因治疗（AT-132）临床试验（ASPIRO trial，NCT 03199469）中的一名儿童死于败血症，随后，在FDA的帮助下开始了调查，以确定这是否与大剂量腺相关病毒(AAV)治疗有关。6月23日，同一个临床试验队列中的又一个孩子在接受同样大剂量的AAV治疗后也死于败血症。昨日，Audentes又披露了上述临床试验队列中第三例患者的死亡，该患者接受了高剂量的AAV基因治疗，其给药剂量与之前死亡患者的给药剂量相同，该公司表示早期研究数据显示胃肠道出血是该患者的致死原因。
这项开放性临床试验计划为招募的24名患者开展此疗法，分为低剂量组与高剂量组，其高剂量组是此临床试验研究的关键部分，旨在确认高剂量基因治疗的安全性和有效性。在FDA宣布停止此疗法临床试验之前，已有23名患者接受了AT-132治疗，其中低剂量6例，高剂量17例。
据Audentes的说法，死亡的三名患者都患有某种形式的预先存在的肝胆疾病(其疾病细节未透露)，死亡事件可能与给药前患者存在的肝胆疾病相关，最近死亡的患者在接受此疗法后的3到4周内出现肝功能障碍症状，目前检测数据显示，参加临床试验的患者中有一半以上在给药前已存在肝胆疾病相关症状，但低剂量组患者和高剂量组其他患者均未出现类似于死亡患者的肝脏毒性表现。Audentes公司相关人员目前正在积极监测其它患者的情况，同时正在努力调查给药后进展性肝功能障碍的原因。
此关键时刻，重要的是迅速而冷静地理清所发生的事情，并制定安全措施以防止再次发生此类悲剧。
XLMTM是一种罕见的新生儿神经肌肉疾病。患者表现出严重的肌肉无力，这导致呼吸衰竭和喂养困难，通常只能生存到幼儿期。该疾病是由MTM1基因突变引起的，MTM 1基因编码肌微管蛋白（myotubularin），这是骨骼肌功能正常的必需蛋白，肌管蛋白在骨骼肌细胞的发育、维持和功能方面起着重要作用。
基因疗法AT-132以AAV8为载体将治疗基因运送到细胞内，AAV8是一种在基因治疗中非常常用的AAV血清型。ClinicalTrials.gov数据显示，在迄今进行的180个以AAV为载体的基因治疗试验中，有14个使用了AAV8(见表1)。重要的是，在迄今接受AAV8治疗的近250名患者中，没有发生任何其他严重的此类不良事件，表明了AAV8这种衣壳的高安全性。
表1
上述死亡的三位患者都在ASPIRO基因治疗临床试验的高剂量给药组。，每公斤体重给药3X10^14个载体基因组剂量(3X10^14vg/kg)。这是目前成人或儿童注射AAV的最高剂量之一(见表2)。AT-132基因疗法药物中空衣壳或不完整衣壳的数量未公开，其中的空衣壳或不完整衣壳将提高AAV8的给药剂量负担。业内目前没有通用的标准化方法来检测AAV载体的滴度，因此目前所有临床试验中AAV剂量应该被认为是近似的。
表2
虽然XLMTM是一种骨骼肌疾病，但其并发症往往包括许多其他器官系统，例如肝脏。据报道，死亡的两名男孩都患有某种形式的预先存在的肝胆疾病(其疾病细节未透露)。死亡事件可能与给药前患者存在的肝胆疾病相关，因为不管AAV最终的靶器官是什么，通过静脉给药的AAV都会经静脉传输到肝脏，因此，肝脏必定经过这些大剂量病毒的刺激，肯定会造成一定的肝脏毒性，如果肝脏事先已有损伤或功能障碍，那么其肝毒性会更甚。与此相关的是，在接受高剂量全身给药AAV的患者中发生了一些其他严重的不良事件（其严重程度不同）（见表3）。其副作用很大程度上是由于天然免疫反应(如炎症和补体激活)和特异性免疫反应所致。
表3
上述三位患者的死亡事件对该领域的影响很大，作为科技人员和临床医生，有责任确保这种情况不会再次发生，希望能尽快公布更多的细节，以便使人们能够了解发生了什么，并设计出最佳的解决方案来推动这一领域的发展。
1、https://xconomy.com/san-francisco/2020/08/21
2、Search of: AAV | Interventional Studies – List Results – ClinicalTrials.gov.
3、Search of: AAV8 | Interventional Studies – List Results – ClinicalTrials.gov.
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5、https://www.prnewswire.com/news-releases/audentes-announces-positive-interim-data-from-first-dose-cohort-of-aspiro-a-phase-12-clinical-trial-of-at132-in-patients-with-x-linked-myotubular-myopathy-300577455.html.
6、https://www.solidbio.com/about/media/news/letter-to-the-duchenne-community-about-the-status-of-the-ignite-dmd-clinical-trial.
7、https://www.fiercebiotech.com/biotech/solid-bio-sees-yet-another-clinical-hold-for-its-dmd-gene-therapy.
8、https://investors.pfizer.com/investor-news/press-release-details/2020/Pfizers-New-Phase-1b-Results-of-Gene-Therapy-in-Ambulatory-Boys-with-Duchenne-Muscular-Dystrophy-DMD-Support-Advancement-into-Pivotal-Phase-3-Study/default.aspx.
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10、Flotte, T. R., Editor-in-Chief. Revisiting the ‘New’ Inflammatory Toxicities of Adeno-Associated Virus Vectors. Hum. Gene Ther. 31, 398–399 (2020).
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