心脏病基因疗法新突破：治疗心力衰竭 有效改善心脏功能
在心脏遭受重大物理性或病理性损伤后，心脏往往无法有效自我修复，会留下永久性损伤，增加其未来出现问题的风险。现在，德克萨斯心脏研究所的科学家们相信，他们可能已经找到了一种可行的策略，通过基因疗法帮助心脏修复再生。
该基因疗法使用腺相关病毒 (AAV) ，其携带 DNA 可表达相应的小干扰RNA，该小干扰RNA 可抑制心脏细胞中的 Hippo 信号通路。根据发表在《科学转化医学》( Science Translational Medicine)上的结果，在心脏病猪模型中，与对照动物相比，此疗法有助于心脏组织更新、减少疤痕并改善心脏功能。
研究人员认为，鉴于猪心脏的外观和功能与人类心脏非常相似，这些发现表明基因疗法可能有助于治疗人类心力衰竭。心力衰竭目前是造成世界人口死亡的主要原因之一，心力衰竭致死人数甚至超过所有癌症致死人数的总和。目前治疗心力衰竭最佳的方法是进行心脏移植，一方面一部患者不适合做心脏移植，一方面受限于可移植心脏的数量，因此心力衰竭患者亟需新的替代疗法。
这项新研究的通讯作者、医学博士 James Martin 与他人共同创立了一家名为 Yap Therapeutics 的公司，以推进这种疗法，并有可能进入人体临床试验。
心脏病发作会杀死数百万心肌细胞，此类损伤大多无法被机体自行修复。
在寻找增强心肌细胞再生能力的可能方法时，德克萨斯心脏研究所的研究人员将注意力集中在 Hippo 通路上，该通路通过调节细胞增殖和程序性细胞死亡来控制动物的器官大小。
科学家通过新发现的再生途径逆转心力衰竭
Martin 及其同事之前发现，心脏病发作后，心脏中的 Hippo 通路会被激活，从而阻止器官再生其组织。由马丁领导的 2017 年自然研究表明，去除通路中一种称为 SAV 的基因有助于小鼠从心力衰竭中快速恢复。
这一次，该团队在猪心脏中测试了该方法，猪心脏与人类心脏有许多相似之处。研究人员设计了针对 SAV 基因的短发夹 RNA (shRNA)，并将它们包裹在AAV载体中。他们将基因疗法注入猪模型心脏中。
接受基因治疗的猪的左心室功能随着时间的推移逐渐改善。研究小组报告说，治疗三个月后，接受高剂量治疗动物的心脏射血分数显着改善。相比之下，接受对照治疗的猪表现出左心室功能降低。
进一步的分析证实，接受基因治疗的猪心脏的疤痕比对照心脏小，而且心肌细胞在修复损伤时确实发生了分裂。
现有的心力衰竭最佳治疗方法是移植，但有些人可能不适合这种手术，而且可移植心脏的来源有限。因此，一些学术团体将他们的研究重点放在再生医学上。例如，德州大学西南医学中心的科学家们最近确定了一种叫做钙调神经磷酸酶的蛋白质是阻止心脏自我再生能力的关键因素。
Martin 的团队指出，他们的方法不同于另一种使用 microRNA 诱导心脏组织再生的基因治疗方法。在 2019 年Nature研究中，意大利的一组科学家利用 microRNA-199a 干扰 Hippo-YAP 通路，该通路的沉默可使心肌细胞恢复到活跃分裂的状态。虽然该 microRNA 基因疗法确实使心肌再生并有助于改善猪心脏的收缩，但心肌细胞的增殖最终失控，导致大多数动物在治疗约两个月后死于与心脏相关的事件。
德克萨斯心脏研究所的基因疗法似乎可以安全耐受，因为动物未死于心脏相关的事件且实验中长期存活，并且在实验结束时肝脏和肺中没有肿瘤形成。
“我们的研究结果支持我们的目标是移动到人体临床试验，”Martin 在一份声明称，“这是治疗人类心力衰竭的潜在变革策略，它利用心脏的愈合能力，促进心肌自我修复和改善功能，可以极大的改善心脏病发作患者的生活质量。”
https://stm.sciencemag.org/content/13/600/eabd6892.short
声明：本文旨在知识共享，所有内容仅学术交流研究，不构成任何建议，无商业用途。