全球基因治疗临床试验概览

基因治疗被认为是医学和药学领域的一次革命，经过多年的曲折发展，基因治疗临床试验取得了鼓舞人心的成效，已有二十余款基因治疗药物先后获批上市，随着越来越多的基因治疗产品的上市，以及基因治疗技术的快速发展，基因治疗即将迎来高速发展期。本文参考Wiley数据库和GlobalData数据库最新数据，就全球基因治疗临床试验数量变化、当前临床试验的地域分布、针对的疾病种类及所用基因载体作一概述。

1. 全球基因治疗临床试验数量变化，2001年到2021年

在过去 20 年中，基因治疗临床试验数量不断增加。在上世纪90年代及21世纪第一个十年，该领域处于早期阶段。在此期间进行的试验因受到安全问题的负面影响，全球临床试验数量及增长处于低水平。2003 年，基因治疗药物 Gendicine（适用于头颈癌）在中国获批上市，中国成为第一个批准基因治疗药物上市的国家。然而，鉴于基因治疗药物安全性问题，此时，美国和欧洲监管机构对基因治疗临床试验的态度要保守得多。

（数据来源：GlobalData数据库）

在2012年，在 UniQure 的 Glybera（alipogene tiparvovec）被欧洲药物管理局批准用于脂蛋白脂肪酶缺乏症，这成为第一个在欧洲获批上市的基因疗法。在随后的几年里，临床试验启动显着增加，从 2013 年到 2018 年每年都在创纪录的增加。试验启动的最大增长出现在 2017-2018 年期间，当时 FDA 批准了美国第一个细胞基因治疗药物，即诺华的 Kymriah (tisagenlecleucel) ，用于治疗急性淋巴细胞白血病，这显然增强了人们对基因治疗的信心。2020 年，观察到自 2009 年以来基因治疗临床试验新增数首次下降。这种下降主要归因于 Covid-19 大流行对临床试验的不利影响。目前，中国的基因治疗临床数量仅次于美国，近几年增速位列全球第一。

2. 地域分布

目前，全球超过40个国家开展了基因治疗临床试验。目前美国仍是基因治疗技术研究最全面最深入及开展基因治疗临床试验最多的国家，其临床试验近2000项，占全球的近60%，遥遥领先。FDA曾在多个场合表示，他们预计到2025年，每年将批准10至20种细胞基因疗法。

欧洲依靠强大的生物制药基础及有力的经济支持，成为基因治疗临床试验第二大战场，基因治疗临床试验数占比全球超过20%。其中，英国进行200多例临床试验，占全球7.3%，后面依次是：德国（3.5%）、法国（2.0%）、瑞士（1.6%）、西班牙（1.3%）等等。

亚洲当前进行的基因治疗临床试验数400多项，占全球的13.1%，中国300多项，占全球的10.1%，日本40多项，占全球的1.5%，韩国23例，新加坡3例。

澳洲进行的基因治疗临床试验数占全球的1%，虽少但呈逐步上升趋势。

3. 疾病种类

基因治疗已从最初用于单基因遗传病扩展到涵盖癌症、单基因遗传病、感染性疾病、血管系统疾病、神经系统疾病、呼吸系统疾病、消化系统疾病及眼科病等多个疾病领域。

单基因遗传病占全球基因治疗临床试验总数的11.6%。目前发现的遗传病无论是单基因遗传病还是多基因遗传病，绝大多数缺乏有效的治疗手段，基因治疗为遗传病的有效治疗带来了希望，针对单基因遗传病，已有多款基因治疗药物上市。 

其实，当前大部分基因治疗临床实验针对的是各种癌症（占全部基因治疗临床试验的67.4%）。针对不同的癌症，其基因治疗策略不尽相同，主要策略包括：针对抑癌基因的基因治疗、针对癌基因的基因治疗、肿瘤免疫基因治疗、自杀基因治疗、耐药基因治疗和抗血管生成基因治疗等。

其它种类疾病占比依次为：感染性疾病占全部基因治疗临床试验的5.8%，血管疾病占5.8%，神经系统疾病占1.7%和眼科病占1.5%等等。

4. 基因载体

目前，基因治疗临床试验所用的基因传递方式多种多样，分为病毒载体传递与非病毒载体传递两大类。鉴于病毒载体的生物学毒性，尤其是逆转录病毒插入突变潜在的致瘤性。病毒载体在基因治疗临床试验上的使用比例有所下降，尤其是逆转录病毒（从2004年的28%，2007年的22.8%，2012年的19.7%，2016年的18.3%，一直降到目前的16.4%）。尽管如此，由于病毒载体的高转导率、靶向性等诸多优点，病毒载体仍是目前基因治疗临床试验最常用载体类别。

腺病毒是目前基因治疗临床试验最常用的基因载体，其临床试验占比17.5%。腺病毒载体优势在于载体容量大，制备及纯化较易，宿主范围广（感染分裂与非分裂细胞），转导基因效率高，使得目标细胞获得目的基因的高效表达，但是由于不能将目的基因整合进宿主基因组等原因，目的基因在目标细胞内只能获得短期即瞬时表达。此外，腺病毒载体的免疫原性较强，导致其临床使用剂量受限。

腺相关病毒载体被认为是最有临床应用前途的基因载体之一，其临床试验占比从2012年的4.9%，2016年的6.7%，一直增至目前的8.0%，在病毒类载体中增速最快。腺相关病毒是最安全级别(RG1)的基因治疗载体，潜在致病性极低，而腺病毒安全级别是RG2，逆转录病毒是RG3。此外，腺相关病毒载体还具有宿主细胞范围广、感染效率高、免疫源性低，目的基因可以以闭环DNA的形式存在宿主细胞内，一定剂量下不会明显引入插入突变但在体内表达外源基因时间较长等优点。

其它病毒载体的临床试验占比为痘苗病毒（vaccinia virus）6%，痘病毒（poxvirus）3.4%，单纯疱疹病毒（herpes simplex virus）3.1%等。此外，有些临床试验联合使用两种病毒载体，通过优势互补增加临床疗效。 

尽管病毒载体具上述诸多优点，但诸多临床试验显示高剂量的病毒载体存在明显的临床毒性，低剂量的病毒载体虽然副作用低，但导入目的基因的效果往往不甚理想。就上述问题，一方面研究人员优化当前的病毒载体，继续提高其转导基因的效率和降低其毒性；一方面研究开发非病毒传递系统，作为病毒载体系统的替代或补充。非病毒载体系统主要借助物理或化学的手段将目的基因传递入组织细胞，虽然理论上比病毒载体更安全，但是当前的非病毒载体往往转导基因效率低下，导入的目的基因易被宿主细胞降解，靶向性差等问题，还有很大的研发提升空间。

目前，临床最常用，也是最简便的非病毒传递系统是通过物理方法直接将裸露DNA导入目标细胞或组织，此方法在基因治疗临床试验中的占比是14.7%。另外一种较常用的非病毒传递方法是脂质体转染法，其占比是3.8%。

除此之外，少数的基因治疗临床试验使用改造后的细菌或真菌作为基因载体。

参考资料：Wiley数据库、GlobalData数据库

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