掌握 5 大征象，预测脑血肿扩大
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脑出血大概占所有脑卒中患者中的 20%，与脑梗死相比，脑出血患者的临床症状更重、进展更为迅速，预后也更差。更加让人头痛的是，据统计，所有自发性脑出血患者中近 1/3 在发病后早期会出现血肿体积的增大。
那么，哪些患者更容易出血量增加呢？
今天我们就来聊一聊这个问题，花费几分钟的时间，掌握以下征象后，在临床上你就可以做到未卜先知、运筹帷幄，与患者家属沟通时游刃有余……
CTA 上的斑点征
（Spot Sign）
「斑点征」指的是在 CTA 原图像上的点样强化。
∆ 影像资料来自参考文献 1
其具体定义是：在 CTA 原始图像上，血肿内部出现的不与外界血管交通的点样强化；其最大层面的最大直径至少为 1.5 mm；CT 值至少为背景血肿 CT 值得 2 倍；且在同部位的平扫 CT 上看不到该点样强化。
研究表明 [1]，30% 的自发性脑出血患者在 CTA 原图像上可以看到斑点征。在血肿体积增大的人群中 51% 的存在斑点征，出现斑点征的患者,61% 会出现早期血肿体积的增大。
斑点征预测早期血肿体积增大的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值分别为 51%、85%、61%、78%。
并且，斑点征可以很好的预测患者的预后
CTA 原始图像的斑点征对于血肿体积的增大和预后均有很好的预测价值，但是该征象的判断需要行 CTA 检查，这在很多医院难以进行或难以急诊进行。那么仅靠平扫 CT 行不行呢？
平扫 CT 上的黑洞征
（Black Hold Sign）
∆ 影像资料来源于参考文献 2
如上图所示，「黑洞征」指的是在平扫 CT 上血肿内部出现的一个低密度的区域（要求 CT 值相差＞28）；其形状可以是圆形、椭圆形、棒状，但是不能与周围相邻的脑组织相连；同时要求这个低密度的区域的边界清晰。
研究表明 [2]，在血肿体积增大的人群中 31.9% 的存在黑洞征，而在血肿体积没有增大的人群中仅有 8.5% 的存在黑洞征。出现黑洞征的患者中 73.3% 会出现早期血肿体积的增大。
黑洞征预测早期血肿体积增大的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值分别为 31.9%、94.1%、73.3%、73.2%。
总体而言，黑洞征的判断并不复杂，但需注意与假黑洞征（Black hold sign mimic）区分。下图是常见的假黑洞征表现。
∆ 影像资料来源于参考文献 2
上面说到的黑洞征虽然整体上判断不复杂，但是还是有诸多的限制，如要求边界清晰、CT 值差值＞28 等。那么不满足这些苛刻的条件要如何判断呢？
平扫 CT 上的低密度征
（Hypodensities）
∆ 影像资料来源于参考文献 3
上面就是「低密度征」，简而言之，低密度征可以认为是在高密度的血肿内部出现接近于正常脑组织或脑脊液的低密度区域即为阳性，唯一的限制条件是低密度必须完全包含于血肿内部。
研究表明 [3]，在血肿体积增大的人群中 62% 的存在低密度征，出现低密度征的患者中 40% 会出现早期血肿体积的增大。存在低密度征的脑出血患者血肿增大的风险是不存在低密度征的的 3.21 倍。
低密度征预测早期血肿体积增大的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值分别为 62%、77%、40%、89%。
明白了上面的低密度征之后，一个新的问题就来了，如果低密度不完全包含于血肿内部该怎么办呢？
CT 上的混合征
（Blend Sign）
∆ 影像资料来源于参考文献 4
这就叫做「混合征」，如上图所示，「混合征」指的是在平扫 CT 上血肿内部存在肉眼可以辨认的高密度区域和低密度区域（要求 CT 值相差＞18）；高低密度区域的界限清晰；同时要求低密度区域不能完全包含于高密度区域内部。
研究表明 [4]，在血肿体积增大的人群中 39.3% 的存在混合征，出现混合征的患者中 82.7% 会出现早期血肿体积的增大。混合征预测早期血肿体积增大的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值分别为 39.3%、95.5%、82.7%、74.1%。
临床中要注意区分假混合征（Blend Sign mimic），常见的假混合征表现如下。
∆ 影像资料来源于参考文献 4
CT 上的岛征
（Island Sign）
「岛征」指的是在血肿的周围存在像小岛一样的小血肿。
∆ 影像资料来源于参考文献 5
具体定义为：≥ 3 个与大血肿完全分离的小血肿（岛屿），小血肿的形状可以是圆形或椭圆形；或者 ≥ 4 个与大血肿部分相连的小血肿（半岛），小血肿可以使气泡状、芽状，但不能是分叶状。
研究表明 [5]，在血肿体积增大的人群中 44.7% 的存在岛征，出现岛征的患者中 92.7% 会出现早期血肿体积的增大。岛征预测早期血肿体积增大的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值分别为 44.7%、98.7%、92.7%、77.7%。
总结一下
首先需要特别指出的是，在自发性脑出血预后预测方面，我国已经走在了国际前列。
今天提到的 5 种预测自发性脑出血血肿体积增大的方法中，有 3 种（黑洞征、混合征、岛征）是由我国重庆医科大学附属第一医院李琦教授团队首先提出并命名的，并且其良好的预测价值也得到了国际同行的一致认可。
下图总结了这 5 中方法的预测价值总结如下：
敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值是诊断试验最常用的参数，但是可能很多人已经把这些知识还给老师了。
这里说一个简单的利用今天聊的内容指导临床工作的方法。我们重点注意一下上表中阳性预测值那一列，阳性预测值代表所有出现阳性的征象（斑点征、或黑洞征、或低密度征、或混合征、或岛征）的患者中，最后真的出现了血肿体积增大的患者的比例。
也就是说，如果 100 个患者出现了斑点征，理论上讲其中的 61 个患者会出现血肿增大；如果 100 个患者出现了岛征，理论上讲其中 93 个患者都会出现血肿增大。
临床中很多情况下，我们与患者家属沟通时候，家属最迷茫的就是医生说的可能性大、很可能等模糊的词汇，他们最需要的是准确到具体数字的回答。希望今天的内容能够能够为你的临床工作和医患沟通提供帮助。
脑出血患者比例占所有卒中类型的10%～30%，死亡率高，1个月的死亡率在30%～50%之间，半数的死亡发生在症状出现后的48小时内。大约有1/3的患者会出现早期血肿扩大，这是脑出血患者功能下降和死亡率增加的独立预测因子。
近期的研究显示，脑出血是一种动态事件，对存在血肿扩大风险的患者进行早期识别是十分重要的。近日，重庆医科大学附属第一医院的研究团队等人提出了“岛征”，并冠以第一作者李琦的名字（Li Qi island sign），以描述血肿边缘极度不规则的形态，并对这种征象的预测价值进行了研究。
图1 研究第一作者，重庆医科大学附属第一医院神经内科李琦副教授（图片来源：重庆医科大学附属第一医院微信公众号）
关于“岛征”
研究团队给出的“岛征”定义为：
(1) 存在≥3个分散的小血肿，并且全部与主血肿分离（图2A～C）；
(2) 存在≥4个小血肿，部分或全部与主血肿相连（图2D）。
散在的小血肿（分离的“岛”）可以是圆形或椭圆形，与主要血肿分开。与主血肿相连的小血肿（相连的“岛”）应呈泡状或芽状，但不能是分叶状。
图2 4例患者的岛征表现
A：基底节区出血患者，可以看到3个分散的小血肿，每个都与主血肿分离；
B：壳核出血患者，可见3个独立小血肿，注意小血肿和主血肿之间的低信号区；
C：脑叶出血患者，可见4个分散的小血肿
D：基底节出血并突入脑室的患者，可见4个泡状或芽状的小血肿与主血肿相连，另有1个单独的分散小血肿
图3的4个例子有助于大家进一步了解识别岛征的详细方法。
图3 疑似岛征的鉴别
A：壳核出血患者，可以看到主血肿有4个叶，3个分散的小血肿每个都和主血肿分开，本例为岛征
B：形状不规则的壳核出血，血肿呈分叶状，三角箭头所示不是“岛”，微小的脑内出血点（长尾箭头）也不被视为单独血肿
C：壳核出血，伴有2个小血肿，主血肿的不规则边缘（三角箭头）不是“岛”
D：基底节区出血，主血肿有2个小叶，但并非“岛”的表现
近日，Barras等人的研究发现形态不规则的血肿可能增加血肿扩大的风险，并将血肿形态分为5类，而岛征则是对形态不规则程度标准的细化，代表的是血肿边缘极度不规则的一类。两种标准之间存在一些差异（图4）。
图4 Barras血肿形态标准和李琦岛征的差异
研究者共纳入了252例脑出血患者，患者在症状发作后6小时内完成了基线时CT平扫，后续的CT复查在首次CT扫描后30小时完成。研究排除了在CT复查前进行了手术的患者，以及继发于动静脉畸形、头部创伤、脑动脉瘤、脑肿瘤和脑梗死后出血性转化的患者。
研究中的影像学检查结果由2名富有经验的医师在不了解患者病史的情况下盲法独立阅片，评估患者岛征的存在与否。在90天时，使用改良Rankin量表（mRS）评估功能预后，mRS评分≥3的患者被认为预后不佳。使用多因素Logistic回归用于分析岛征和早期血肿扩大及患者功能预后之间的关系。
➤ 41例患者（16.3%）在基线时的CT平扫中可以看到岛征；
➤ 在85例发生了血肿扩大的患者中，有38例（44.7%）出现了岛征；
➤ 基线CT扫描时间、初始血肿体积以及基线CT扫描中存在岛征是早期血肿扩大的独立预测因素；
➤ 岛征预测血肿扩大的敏感性为44.7%，特异性为98.2%，阳性预测值为92.7%，阴性预测值为77.7%；
➤ 调整影响因素后，岛征仍然是脑出血患者预后不良的独立预测因素（比值比[OR] = 3.51，95%CI，1.26 - 9.81，P = 0.017）。
识别血肿扩大和预后不良的影像学预测因素，对于选择合适患者早期接受积极手段的治疗非常重要。点状征是一种可靠的预测指标，但需要CT血管造影的支持，这种检查在不同的医疗机构的获取难度也有所不同。因此，人们需要一种基于CT平扫的可靠影像学标志物。
现有的CT平扫相关影像学标志物主要着眼于血肿本身的不均一性，以往有研究作者将血肿形状分类为圆形和不规则形，然而这种分类比较主观，缺乏严格的形态学标准，本研究提出的“岛征”弥补了这一不足。
岛征是一种观察者间一致性很高的影像学标志物，研究结果表明，岛征是血肿扩大的高度特异性预测因子，有岛征的患者血肿扩大的风险显著高于没有岛征的患者。既往的研究提出，形状不规则的血肿与血肿扩大有关，而岛征是一种主血肿周围伴多发小出血灶的特殊不规则血肿，这与既往的研究是不矛盾的。
脑出血患者出现岛征的确切原因尚不清楚。研究者认为，主血肿代表了破裂血管的出血，而随着血肿的扩大，邻近小动脉出现活动性出血，引起主血肿周围的小岛出现。
总之，岛征可以作为一种可靠的平扫CT影像学标记，能够独立预测脑出血患者的血肿扩大和不良预后，或可作为一种治疗干预的潜在标志。
早期血肿扩大概述
血肿扩大标准
临床上，脑出血的血肿扩大是很常见的问题。早期的血肿扩大是持续性的，对于血肿扩大的判定，目前尚无统一标准。
根据Brott标准，CT与基线时的CT比较，血肿体积扩大超过33%，即定义为早期血肿扩大，此时在CT上血肿直径可扩大10%，肉眼可以明辨；而根据Kazui标准，血肿体积差≥12.5mL，或血肿体积比值≥1.4时，则判定为血肿扩大。
发生率及发生机制
根据Brott等人的报道，脑出血早期血肿扩大的103例中，至少有38%的患者在病后24h内出现血肿扩大，基线扫描后1小时内有2/3的病例有血肿体积增加。随着我们对血肿扩大认识的不断深入，可以看出，血肿扩大的发生率还是很高的。
对于血肿扩大的发生机制，研究者提出了不同看法试图进行阐释。Mayer观察血肿扩大者的病理切片时，发现出血灶周围有散在多个小出血点，认为血肿扩大是由于血肿周围多个出血部位的再出血造成的。Fisher等人则提出“雪崩”模型试图阐述其机制，即血肿牵拉周围脑组织导致周围多个小血管破裂出血，血肿随之扩大，而后扩大的血肿压迫破裂小血管，出血终止。
血肿扩大的危害
血肿扩大会导致脑水肿加重，进一步引起颅内压升高。研究显示，脑叶出血者发病12小时内出现的症状加重常与血肿扩大有关，约1/2血肿扩大患者在就诊后20小时内病情加重。早期血肿扩大提示预后不良，不仅与死亡相关，也显著降低了患者恢复功能独立的可能。
血肿扩大的影响因素
脑出血后继续出血的影响因素较多，包括发病到首次CT扫描的时间（IOFC）、血压、凝血功能、出血部位、血肿体积等。
IOFC
一项研究分析了391例患者血肿扩大的发生率，结果显示，39%出现在3小时以内，11%发生在3小时到6小时之间。由于活动性出血持续时间常较短，多发生在发病6小时以内，6小时后出血趋于稳定，因而入院越早，IOFC越短，复查CT时越容易发现血肿扩大。
高血压
高血压对于血肿扩大的影响，目前仍观点不一。研究发现，随着血压升高，血肿扩大的比例亦逐渐升高。当收缩压在200～250mmHg时，血肿扩大发生率为17%，而当收缩压＞250mmHg时，发生率为36%。而将入院时间不同的患者分组后，血肿扩大与未扩大患者的收缩压并无差异。
一项研究分析了76例脑出血患者，结果显示，最高收缩压是血肿扩大的独立危险因素，收缩压≥160mmHg时与血肿扩大独立相关，同时，强化降压可以减少血肿体积和血肿扩大风险。
凝血功能障碍
酗酒和慢性肝病的人往往有较高的脑出血发病率，且较易表现为出血后的继续出血。一项研究纳入了124例肝功能异常的患者，其中有23%有血肿扩大，严重肝功能损害者的血肿扩大率约为正常者的3倍。
出血部位
出血部位对血肿是否继续扩大有很大影响：靠近外囊部的出血不易扩大，而丘脑出血有较高的活动性出血发生率，原因可能是丘脑临近脑室系统，脑室支撑力弱，血肿易于破入脑室或局部有更大的顺应性，相对增大了局部压力梯度而更难于止血有关。
血肿形态与体积
有研究发现，类圆形的血肿更稳定，预后更好，而不规则血肿常常提示多只动脉的活动性出血。在CT显示不规则血肿时，血肿扩大的比例为24%，不规则分隔型血肿的扩大率是类圆形血肿的两倍以上。
另外，血肿扩大组第一次CT血肿体积明显高于非扩大组。随着血肿量增加，血肿扩大的发生率也相应增加。
其他
纤维蛋白原水平的下降可能导致血肿扩大。在凝血酶的作用下，纤维蛋白原转化为纤维蛋白，在止血中起到重要作用。因此，纤维蛋白原水平降低可以损害原发和继发的止血过程，从而引起血肿扩大。
已知血肿扩大的影像学征象
影像学方面，国际上承认的血肿扩大预测因素为“点状征”，以及CT血肿形态不规则、血肿密度不均。
点状征（Spot Sign）是CTA/CT增强上的一种征象，表现为CTA原始图像血肿里小的增强点。在不同的研究中，点状征定义为在增强CT扫描的特定窗宽窗位下，血肿边缘与血管不相连的高密度灶。
点状征阳性提示血肿扩大。研究显示，点状征阳性者远期死亡率显著增高，因此，美国的相关指南推荐入院对患者进行CTA检查，寻找点状征的表现。
另外有研究通过对已扩大血肿进行逐层扫描并重建分析，发现血肿扩大的发生是以原始血肿为中心，沿其表面进行不规则扩大而发生的。这不仅对血肿扩大的机制提供了新的形态学角度理论，更为后续研究提供了坚实的理论基础。
新研究，新发现
混杂密度征（Blend Sign）
根据前文的内容，影像学预测需要进行超早期CTA扫描，但大多数中国医院没有做急诊CTA，因此，找寻基于入院平扫CT预测血肿扩大的方法至关重要。谢鹏教授介绍了一项自己的研究，他们发现，在基线CT上表现为混杂征的患者提示早期血肿扩大的可能，在纳入172名患者的研究中，混杂密度征的特异性为95.5%。
混杂征的核心定义为：
➤ 血肿由2种密度的组成部分构成
➤ 两种成分界限明显，肉眼可以轻易分辨
➤ 2种密度的成分间CT测量值至少相差18HU
在判断该征象时，需要注意：
➤ 本研究纳入发病到CT扫描时间6小时的患者，超过6小时出现混杂征并不代表血肿扩大
➤ 混杂征判断具有主观性，应当准确识别各个层面的影像学特征
➤ 本研究纳入患者以神经外科患者居多，症状较重，故对于症状轻的神经内科患者混杂征发生率尚需探讨
黑洞征（Black Hole Sign）
基于混杂征，研究者又找到了一种新的征象——黑洞征（Black Hole Sign），可以预测脑血肿的扩大。这是一种基于CT平扫，能独立预测血肿扩大的影像学指标，改善了点状征的适用性与易用性，预测早期血肿扩大特异性为94.1%。
CT黑洞征的定义需同时满足下述四项：
➤ 高密度血肿内包含的低密度区域（黑洞）
➤ 黑洞区域形状可以呈圆形、椭圆形或棒状，并与邻近脑组织不相连
➤ 低密度区域需带有明显的边界
➤ 血肿内两区域的CT值须有至少28HU的差异
黑洞征对于CT值差值的这一条件是一项严格的不均一程度的判断标准，提高了以往血肿不均一性判断的可靠性和客观性，对于不能开展早期CTA检查的医疗机构，基于CT平扫也可以预测脑出血患者的早期血肿扩大。
脑室出血与早期血肿扩大
脑出血合并脑室出血并不少见，约有30%～50%的脑出血患者合并脑室出血。其中，脑室出血最常见于丘脑出血患者，这与其解剖位置有关。多项研究均表明，脑室出血是预后差和死亡的独立预测因素，脑出血合并脑室出血患者死亡率高达50%～75%。此外，脑出血合并脑室出血可阻碍脑脊液回流，导致脑积水。有大约50%的脑出血破入脑室患者发生脑积水，急性梗阻性脑积水占50%～75%。
不过，几项研究对于脑室出血与早期血肿扩大的关系仍然有争议。而谢教授等人的研究发现，脑室出血是一个动态的过程，早期CT发现脑出血破入脑室不能预测早期血肿扩大，而随访中的CT脑室出血在血肿扩大组明显增多。
微创手术治疗原发性幕上颅内出血
目前国际上，原发性幕上性颅内出血的治疗手段选择存在很大争议，缺乏有力证据证明微创手术的优越性。谢教授等人通过荟萃分析，比较了微创术与内科治疗和外科开颅手术治疗自发性幕上脑出血的疗效，结果显示此类脑出血患者能从微创术治疗中显著获益。
微创手术治疗的适合人群：
➤ 年龄30岁～80岁伴表浅血肿
➤ 病情较轻，GCS评分≥9分
➤ 血肿体积25～40mL
➤ 发病距手术时间在72小时内的患者
这一研究结果被收录到中国脑出血诊治指南2014版和美国AHA/ASA的2015年美国自发脑出血诊疗指南中。