专家述评：重视对脑侧支循环的深入研究
血管再通恢复灌注是急性缺血性脑卒中最重要的治疗方法，继静脉溶栓治疗后，国际临床研究证实血管内取栓治疗可显著改善患者的预后。急性大动脉闭塞血管内取栓的治疗方法被国内外指南最高循证级别推荐。
越来越多的患者接受了血管内取栓治疗，相当一部分患者改善了临床预后，但也有不少患者并未取得预期的疗效。研究结果显示，尽管在发病后3-6h的时间窗内恢复血管再通，仍有高达36％-47％的患者未取得良好预后。
基于这样的背景，对急性大动脉闭塞患者侧支循环的研究日益受到临床医师的关注。侧支循环对急性缺血性脑卒中血管内治疗的预后有着重要影响。
如何评估脑侧支循环、指导个体化选择适合治疗的患者，将是今后研究的重点。
同时，探索新的治疗方法，改善侧支循环，有可能为缺血性脑卒中提供新的治疗方向。因此，应重视对脑侧支循环的深入研究。
01
脑侧支循环研究现状
（一）脑侧支循环的概念
脑侧支循环是指脑内已存在或新生的血管旁路系统，当脑血管病变导致供血区域血流量降低时，脑血流可以通过该血管系统到达缺血区，从而使缺血脑组织得到不同程度的灌注代偿。
侧支血管通常多指脑内已经存在的通路，如Willis环、软脑膜吻合动脉等，有些侧支平时不开通，只在缺血时开通。新生血管侧支则指发生缺血事件后通过血管新生（angiogenesis）和动脉生成（arteriogenesis）新生的血管系统。
急性大动脉闭塞后血管再通改善患者预后的病理生理基础在于挽救缺血半暗带，侧支循环可以改善半暗带脑组织的血液供应，减缓半暗带脑组织的缺血坏死，减缓梗死核心区的扩大。
研究显示良好的侧支循环意味着更大范围的半暗带以及更好的临床预后。良好的侧支循环可以延长血管再通的时间窗。
（二）脑侧支循环的评估
临床上主要从三方面对脑侧支循环进行评估，分别为临床评估、脑血管结构评估和脑血流灌注及代谢评估。
1. 临床评估：颅内大血管急性闭塞后临床症状的严重程度间接反映了侧支循环的代偿情况。
ASPECTS评分（Alberta Stroke Program Early CT Score）常用于静脉溶栓后的预后评估，ASPECTS评分与临床功能预后具有良好的相关性，在一定程度上可以间接反映侧支循环。近来有研究发现临床症状与MRI DWI失匹配（clinic/DWI mismatch），即NIHSS评分>8分，DWI体积<25ml的患者，可能提示有良好的侧支循环。
2. 脑血管结构评估：脑血管结构评估包括对解剖存在的血管及新生血管的评估。
DSA是评估侧支循环的“金标准”，美国介入和神经放射治疗学会制定了0-4级的侧支循环分级系统，但在临床推广运用上存在一定限制。
头颅MRA、CT血管造影以及多时相灌注CT在临床中的运用日益增多。TCD在评估侧支血管开放方面具有重要作用，如判断颈内动脉狭窄或闭塞时眼动脉的侧支供血，颅内动脉狭窄闭塞时交通动脉开放与否等。目前尚不能做到直接影像学显示新生血管，但分子标记影像学技术已为新生血管的检查提供了可能。
3. 脑血流灌注及代谢评估：脑血流灌注及代谢评估是间接评估脑侧支循环的方法。近年来常用的方法包括CT灌注、磁共振灌注加权成像及磁共振动脉自旋标记成像、PET/CT灌注显像等。TCD血流储备功能检测、氙增强CT、单光子发射CT等方法也得到运用。
虽然对血管结构评估可以直接显示侧支血管状态，但其局限在于评估结果尚未得到量化与标准化，与灌注及代谢等间接评估方法一样，尚未在大型临床研究中验证其与临床之间的相关性。
（三）改善脑侧支循环方法
1. 药物方法：目前还没有专门针对改善脑侧支循环的药物。
扩血管治疗可能可以通过侧支循环来增加脑缺血组织的血流，但其存在潜在的“盗血风险”，从而加重缺血组织损害。扩容治疗仅适用于低血压或脑血流低灌注所致的急性脑梗死，如分水岭梗死，但也存在加重脑水肿、心功能衰竭的风险。
大剂量白蛋白改善侧支循环的有效性还有待进一步验证。有研究提示他汀类药物有助于改善患者的侧支循环。
卒中发作前就服用他汀类药物的患者，侧支循环的开放程度优于未服用他汀类药物的患者。国内新药丁苯酞和人尿激肽原酶可以改善缺血性卒中患者的临床预后，动物研究结果也显示其可以促进和改善侧支循环，不过还有待于进一步高质量的临床研究证实。
目前，值得关注的是诱导高血压是否能够改善侧支循环。理论上升高血压可能会增加脑血流量，减少梗死体积。但血压水平升高到什么程度，并没有临床研究进行探讨。其实，卒中后大部分患者血压已经反射性升高，进一步升压可能导致不良反应，如梗死病灶的出血转化以及进一步加重脏器功能损伤等。
2. 非药物干预：国外曾开展颅内-颅外血管搭桥术来改善颈动脉闭塞患者脑血流的研究，但其长期疗效尚未得到证实。可充气气囊（NeuroFlo导管系统）治疗急性缺血性卒中是安全的，但其有效性并未得到验证。国内有研究提示，上肢缺血预适应技术可增加颅内血流灌注，降低卒中的复发率。头位改变是否能够影响脑血流灌注也是临床的关注热点。不过近期研究发现卒中后患者的头位与预后并无相关性。
02
脑侧支循环研究的方向
从侧支循环的研究现状可以看出，目前有关侧支循环的研究仅仅迈出了第一步，侧支循环评估更多是作为治疗结局的预测指标，尚未达到影响临床决策的程度。要实现侧支循环由理念向临床运用的转化，还有很多工作要做。
（一）优化侧支循环评估
目前对侧支循环的分级判定，难以对侧支循环进行定量的分析。能否进一步优化侧支循环评估，量化侧支循环的程度，让侧支循环为临床决策提供更可靠的信息，个体化选择适合血管再通治疗的患者，还需要开展大量的临床研究。由于侧支循环与“半暗带”之间存在密切关系，对“半暗带”的测定是否可以在一定程度上量化侧支循环，从而更好地指导临床实践，值得进一步研究探讨。回顾运用“半暗带”理念来指导个体化选择静脉溶栓患者的历程，可为我们提供经验教训。当时被寄予厚望的基于灌注/弥散失匹配（MRI PWI/DWI mismatch）理论进行的个体化选择接受静脉溶栓患者的多项临床研究，并未取得预期的结果，其中的原因值得我们深入总结和分析。由于“半暗带”的大小及演变与侧支循环联系密切，也许不能仅仅对“半暗带”进行研究分析，如何利用影像学技术，将“半暗带”与侧支循环评估相结合，避免今后侧支循环的相关研究重蹈覆辙，这都需要在研究设计时重点关注。
（二）寻找干预脑侧支循环的新方法
在现有的干预侧支循环措施的基础上，寻找新的治疗方法将是研究的方向。蝶腭神经节刺激术可激活副交感神经，加强对颅内血管的支配，使血管扩张，增加刺激侧大脑半球的血流量，动物实验结果显示其可增加脑血流量并减少梗死体积。相关的临床试验也正在开展。动物研究发现吸入性一氧化氮可改善血管闭塞后的半暗带脑灌注，减少梗死体积，改善神经功能。这些技术在临床运用的有效性与安全性上，还有待高水平的临床研究进一步验证。
（三）遗传因素对侧支循环的影响值得进一步研究
动物实验结果提示，7号染色体上Deel/Raep2基因-9侧支循环的丰富程度及预后有关，血管内皮生长因子发挥了重要的信号传递作用。11号染色上发现调节侧支循环体血管管腔直径的基因位点。此外，内皮型一氧化氮合酶、TNF-α及其他细胞因子参与了侧支循环的形成过程。发现、识别影响脑侧支循环的基因位点，深化了对侧支循环影响因素的理解，开展相关方面的临床研究，可为个体化治疗提供重要信息。
（四）重视改善脑侧支循环储备
急性大动脉闭塞急性期侧支循环的代偿能力取决于患者脑侧支循环的储备。分析影响侧支循环的因素并采取相应的干预措施，避免侧支循环的损害，可以保障充分的侧支循环代偿。临床上常见的影响侧支循环的因素包括高温脱水、高血糖、血黏度增加、电解质紊乱、心力衰竭、肾功能不全、过度降压、动脉粥样硬化和高血压等，其中脑动脉粥样硬化与高血压这两个脑血管病危险因素值得关注。脑动脉粥样硬化导致的颅内动脉狭窄闭塞可影响脑侧支循环途径。研究显示，高血压可损伤软脑膜侧支循环。长期的颅内动脉粥样硬化及高血压状态可影响脑的侧支循环，如血管管径大小、血管调节能力等。
控制颅内动脉粥样硬化及高血压，不仅可预防卒中，还可避免脑侧支循环受累，在发生急性大血管闭塞的情况下，能够保持较好的侧支循环代偿，可在一定程度上减轻病情的严重程度。这突显了控制卒中危险因素的重要性。此外，尚不明确脑小血管病对侧支循环的影响，可能与其病因及不同的病理生理过程有关。
03
结语
尽管目前对脑侧支循环的研究日益增多，但据此来影响临床决策还需要更多的研究证据。改善脑侧支循环也只是治疗缺血性卒中的其中一个环节，尚需同其他治疗方法联合运用，如减轻早期脑水肿、神经保护等，方能发挥最佳治疗效果。我们期待对脑侧支循环研究的进一步深入，从而为缺血性脑卒中的治疗提供新的治疗方向。
中华神经科杂志 2018年1月第51卷第1期
作者：彭斌 崔丽英（中国医学科学院北京协和医院神经科）
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