王拥军教授：脑微出血诊疗2019观点
面对卒中疾病负担的日益升高，中国采取的措施也越来越多，国家加大了临床科研投入，使卒中复发率和病死率显著下降，但中国仍是全球脑血管病风险最高的国家。脑微出血属于无症状脑血管病，发现无症状脑血管病后，如何识别、处理是临床医师面临的新问题。以下是脑微出血诊疗的相关内容。
磁共振扫描的参数不同，检测脑微出血的敏感性将有较大差异
脑微出血在磁共振磁敏感加权序列上表现为小的、圆形，直径在5～10mm的信号缺失（图1）。影像学表现有扩大效应，也就是说MRI 上磁敏感序列上信号丢失的直径大于实际的病灶大小。MRI 扫描的参数不同，检测的敏感性有较大差异，使用长的回波时间、更短的层间间距、3D 影像检查、更高的场强和新的序列或磁敏感加权序列，可以使微出血检出率增加2～3 倍。要注意的是,脑微出血有可能因为血液流空、海绵状血管畸形、小梗死的出血转化、铁沉积、散在的钙化等被误诊为脑微出血。
图1 微出血在梯度自旋回波（GRE）上信号缺失
图片来源：首都医科大学附属北京天坛医院
脑微出血患者需要注意高血压和淀粉样血管病等
脑微出血最常与高血压动脉病和淀粉样血管病相关，少见的病因包括感染性心内膜炎、多发海绵状血管畸形、凝血障碍、头部外伤，这些可以通过病史询问和相关检查帮助诊断。脑微出血发生的部位通常分为深部位置（基底节或脑干）和脑叶部位（大脑皮层或皮质下白质）。脑微出血根据部位不同，危险因素也不相同，在临床上应根据不同情况进行相应检查。脑叶的微出血与ApoE4 等位基因有关，而深部的微出血与高血压、吸烟和脑梗死相关。
血管淀粉样变性与高血压不同，常发生在含有ApoE4 等位基因的个体，是脑叶微出血的常见原因。血管淀粉样变性诊断标准包括脑叶出血的病史。对于静息性微出血的患者，应进行针对脑出血的危险评估，尤其应对高血压进行评估。临床或影像学有疑问时，进行CT 动脉造影（CTA）、CT 静脉造影（CTV）、增强CT、增强磁共振、磁共振动脉成像（MRA）、磁共振静脉成像（MRV）检查有助于评估大的（直径超过1cm）静息性出血的潜在病因，如血管畸形和肿瘤等。对于静息性出血或微出血，在排除血管畸形等疾病后，可以使用修改波士顿标准（表1）对CAA 的可能性进行评估。因为ApoE 检查并不能识别CAA，因此不推荐用于脑出血的患者，同样也不推荐用于脑微出血患者的检查。
表1 修改的脑淀粉样血管病的波士顿诊断标准
脑微出血增加缺血性脑卒中和出血性脑卒中的发生风险
最近研究显示，脑微出血不仅会增加出血脑卒中的发生风险，也会增加缺血性脑卒中的发生风险。总体而言，缺血性脑卒中较出血性脑卒中更多。脑微出血引起的脑卒中类型可能与部位有关。局限于脑叶的微出血，提示患者可能有淀粉样血管变性，发生脑出血的风险较高；而其他部位的脑微出血，发生脑出血和脑梗死的风险均增加。目前尚未有脑微出血患者缺血性脑卒中预防的研究。
脑微出血的存在，并不是限制使用抗凝或抗血小板药物的理由
心房颤动患者，当脑卒中发生风险较高或者既往发生过TIA或脑卒中后，应当使用抗凝剂来预防血栓栓塞事件，包括维生素K 拮抗剂华法林或者非维生素K 新型口服抗凝剂（new oralanticoagulants，NOAC），如达比加群、艾吡沙班、利伐沙班、依度沙班。这些治疗在各个指南中多是高级别推荐。抗凝剂使用的最大风险是颅内出血，在华法林治疗的患者中，颅内出血的每年发生率约为0.47%，出血后会增加患者的死亡率和残疾率，使用NOAC 发生颅内出血者较华法林低。
一项Meta 分析发现，与华法林相比，NOAC 降低了出血性脑卒中和脑出血的发生率，而胃肠道出血的概率增加。由于NOAC 缺乏拮抗药物，而一定程度上影响了临床决策，但在随机试验中，达比加群或利伐沙班因脑出血引起的死亡并不高于华法林组。有非瓣膜性心脏病合并脑微出血的患者，使用抗凝药物是否增加出血风险从而减少了抗凝治疗的获益？到目前为止，未查到有关脑微出血增加非瓣膜性心脏病患者抗凝治疗出血的文献。
关于脑微出血的研究很多，但不同的研究之间结果差异较大，主要原因可能包括：不同的研究选择东西方人口的差异，不同的研究T2* 加权方法不同可能影响脑微出血的检出，每个样本例数的脑微出血数量不同，而脑微出血数量可能影响脑出血的发生风险。其他可能的因素包括引起脑微出血脑小血管病的原因。在深部灰质和脑干，动脉粥样硬化是导致脑微出血的主要原因，而脑淀粉样血管变性与脑叶区域的脑微出血有关，脑出血复发率较高。一项来自医院的研究观察了60 例仅局限在脑叶的多发脑出血（中位数是10 个）患者，发现每100 人中每年有5 例症状性脑出血（95%CI 2.6～8.7），提示在某些脑微出血阳性的个体中脑出血的发生风险较高。目前尚缺乏随机对照研究观察脑微出血患者抗凝治疗的获益/ 风险比。可以使用决策—分析模型制定一个“临界点”。
非瓣膜性心房颤动的患者，如果不治疗，每年有4.5% 的可能性发生栓塞性脑卒中，除非脑微出血增加＞ 16 倍脑出血的风险，否则华法林的抗凝治疗效果优于阿司匹林或者不进行治疗。如果患者发生脑梗死的概率较低，这个“临界点”就下调；相反如果脑微出血同时增加了脑梗死的发生风险，这个“临界点”就上调。非瓣膜性心房颤动患者发生抗凝治疗相关的脑出血风险较低，提示即使存在脑微出血可能提高脑出血风险时，使用抗凝治疗患者也能获益。脑微出血（既往没有症状性脑出血史）的存在并不足以改变临床决策以规避脑出血，且脑微出血的患者发生脑梗死也增加，更支持上述观点。
因此，不需要对非瓣膜性心房颤动的患者进行脑微出血检查。当脑微出血的数量较多和（或）位于皮质，发生脑出血的风险较高时，可以选择NOAC药物，如达比加群、利伐沙班、艾吡沙班、依度沙班，而不是华法林。其他可替代华法林的方法还有经皮左心耳闭合术。服用抗血小板或他汀类药物通常认为比抗凝治疗发生脑出血的风险较低。
对于脑出血患者，把脑微出血考虑在内是合理的，应强调血压的控制，但不限制他汀类药物使用。当没有其他的适应证时，脑出血患者应避免使用抗血小板治疗，而当有其他适应证时脑出血急性期后可以考虑使用。对于没有症状性脑卒中病史的患者，如果仅有脑微出血而没有其他适应证时，不建议使用抗血小板或他汀类药物。
即使存在脑微出血，对适合溶栓的急性缺血性脑卒中患者溶栓也是合理的
对于急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）患者，静脉溶栓和血管内治疗可以带来获益，但同时增加出血风险。预测哪些患者会发生脑出血可用于指导临床。通过T2* 或磁敏感成像序列发现的脑微出血与症状性脑出血有关，有可能成为预测应用组织型纤溶酶原激活物（tissue plasminogen activator，t-PA）后脑出血的指标。AHA/ASA 的科学声明中曾提到未发现脑微出血增加再灌注治疗的出血，因此对有脑微出血的患者静脉使用tpa是合理的。但是之后的一个Meta 分析显示，微出血增加溶栓后出血的风险（OR=2.26，95%CI 1.46～3.49，P ＜ 0.001）。同样，对静脉使用（t-PA）的研究进行分析，脑微出血也增加了溶栓后出血的风险（OR=2.87，95%CI 1.76～4.69，P ＜ 0.001）。但是有研究不支持上述观点，有研究发现调整其他危险因素后，脑微出血的数量并不增加AIS 静脉溶栓后的出血风险，每增加一个脑微出血，发生脑出血的OR 为 1.03（95%CI 0.96～1.11，P=0.37），统计学无明显差异。
血管内治疗也用于AIS 的急性期治疗，例如通过设备把栓子取出来，避免了全身用药。但是，血管内治疗的出血风险与静脉溶栓、静脉溶栓联合血管内治疗相当，提示单纯行血管内治疗而不行静脉溶栓并不能降低出血风险。另外一项包含206 例血管内治疗的患者，基线的脑微出血并不增加血管内治疗后出血风险（有脑微出血与没有脑微出血发生出血的比例分别为16% 和19%，无统计学差异），有脑微出血也不是预后不良的预测指标。有关动脉溶栓时基线脑微出血与症状性脑出血之间的关系，目前还缺乏相关的数据。
总体而言，与AHA/ASA 颁布的指南不同，新的证据提示脑微出血增加1 倍静脉溶栓后脑出血的风险。然而，目前没有充分的证据说明这种风险超过了溶栓治疗的巨大获益。即使存在≥1个脑微出血，依据指南对适合的患者进行溶栓治疗也是合理的。同样，如果患者其他条件适合，即使存在脑微出血，也建议进行血管内治疗。
人群中筛查无症状脑血管病的价值目前尚不清楚
尽管从观察性研究中发现，无症状性脑血管病与认知功能下降有关，但是阻止其进展是否有助于改善认知功能目前还未知。在人群中或者在某些特定人群中进行MRI 筛查是否有意义还不清楚。
➤ T2-weightedMRI/SWI上低信号；
➤ 圆形或卵圆形（非线型）；
➤ T2-weightedMRI上呈现Blooming效应；
➤ 一般情况下T1或T2-weighted序列不显示（大的可以显示）；
➤ 病灶至少一半被脑实质包绕；
➤ 注意鉴别可能的类微出血病灶如铁/钙沉积、骨质、静脉血管等。
CMBs的常见病因主要是CAA和高血压小动脉病。少见及罕见病因主要有Diffuse Axonal Injury、血管炎、脑海绵状血管畸形、感染性心内膜炎、重症患者、高原患者、肿瘤转移以及CADASIL等。
CMBs常出现在需要抗栓/抗凝治疗的老年人群中，这些患者长期抗栓决策值得关注，通过3个问题来了解一下。
1. 基线存在CMBs预测卒中发生/复发风险吗？
答案：是肯定的。
一项基于人群的研究——Rotterdam Scan Study——纳入4759人，基线CMB占18.7%，平均随访4.9年，发现有93例患者发生卒中（2.0%，缺血性72，出血性11，其他10），评估基线CMB与未来卒中风险的相关性。该研究提示基线存在CMB与总的卒中风险相关，且患者多发CMB卒中风险进一步增加，而CAA相关脑叶CMB仅预测了出血性卒中。
一项来自日本的研究，纳入2012名老年人，基线CMBs患病率4.4%，平均随访3.6年，结果显示CMBs预测出血性卒中的风险比（HR）为50.2（95% CI16.7~150.9），预测缺血性卒中的HR为4.48（95% CI2.20~12.22）。尽管如此，CMBs患者出血性卒中的绝对风险仍然相对较低（2~3/1000人·年），因此其临床意义需要进一步评估。
这些前瞻性社区队列研究均提示，与基线CMBs的患者相比，存在CMBs及其负荷同时增加缺血性和出血性卒中风险，而局限脑叶的CMBs可能仅预测出血性卒中风险。同时，这些结论也提示，在卒中的一级预防中，存在CMBs患者需要谨慎选择抗栓决策，从风评估患者的抗栓指征，避免不必要的出血风险。
2. 基线存在CMBs增加抗栓相关出血风险吗？
答案：是肯定的。
一项基于卒中队列研究的荟萃分析，在已发表的10个队列共3067例卒中/TIA患者中，多数患者抗血小板治疗，＜200例患者进行了抗凝治疗，评估CMBs与卒中复发风险的关系。结果显示，基线存在CMBs与任何类型的卒中复发均显著相关（OR=2.25,95%CI 1.70~2.98，P＜0.0001）。种族亚组分析结果显示，亚洲人群CMBs与出血性卒中关系更密切，而在欧美人群中，CMBs主要增加缺血性卒中复发风险，提示人种差异可能影响了CMBs对卒中的预测价值。
一项分析中纳入了15个前瞻性研究，共5068例患者，其中基线CMB25.3%,均为IS或TIA患者，79%抗血小板，15%抗凝治疗。研究基线CMB的数量及部位与IS复发和ICH风险的关系，结果为：RR1.1% 1CMB for IS；RR 1.29% 1CMB for ICH。该研究表明，CMB预测脑出血风险更高，幅度更大，但IS的净事件率更高。
3.基线存在CMBs患者，抗栓vs不抗栓，预后？
答案：目前证据不足
（1）CMBs与抗栓/抗凝相关出血的风险
2003年Wong等报道了使用阿司匹林的患者中，发生出血性卒中组较无出血性卒中组基线CMBs患病率更高，负荷更重（平均CMBs数13.3比0.4，P＜0.001）。因此认为CMBs可能是抗血小板相关出血性卒中的危险因素。
2010年，欧洲一项病例对照研究的结论也显示，CMBs可以预测抗栓相关的出血风险。在调整年龄、性别及高血压后，CMBs患者在使用阿司匹林后出血性卒中组显著高于阿司匹林无出血性卒中组。研究者得出结论，脑叶CMBs可独立预测抗血小板治疗相关出血性卒中的风险（OR=1.42）。
（2）CMB与房颤抗凝相关出血风险
在一项研究中，研究者分析了8个中心共1552例房颤伴卒中接受抗凝治疗的患者，基线存在CMBs以及存在≥5个CMBs的患者抗凝治疗相关年出血性卒中风险均显著增加。但仅局限脑叶的CMBs与出血风险增加相关，深部CMBs与抗凝后出血性卒中的发生无显著相关性。
在另一项房颤缺血性卒中/TIA接受抗凝治疗患者的相关研究者，纳入80个中心的1490例患者，其中1447例患者完成随访（850天）。结果显示，CMBs组症状性ICH显著增加（HR 3.67），与单独HAS-BLED评分相比，CMBs+HAS-BLED或CMBs+DM+抗凝药类型+HAS-BLED预测ICH风险更优。
但目前仍然有一些需要解决的问题。CMBs患者长期抗栓治疗可增加出血性卒中风险，但由于抗血小板或抗凝治疗可明确减少缺血性卒中复发风险，因此CMBs增加的出血风险是否超过抗栓治疗获益尚未明确。有限的证据表明，CMBs的部位和负荷是决定患者能否从长期抗栓治疗中获益的重要因素。
一项研究入组908例CMBs患者，平均26.6个月的随访，合并CMB的卒中患者抗栓治疗获益风险比。结果显示，即使基线存在CMBs，卒中患者仍能从二级预防的抗栓治疗中获益。但随着CMBs数量的增加，相关出血和死亡风险随之显著增加，尤其当CMBs超过5个时，风险可超过抗栓获益。
欧洲的一项前瞻性队列研究共入组487例急性卒中或TIA患者，该研究结果表明基线CMBs卒中复发风险。但是该结论仍需扩大样本量的前瞻性研究进一步证实。
高血压相关小动脉病变是出血性和缺血性卒中的共同危险因素，同时高血压也是大动脉粥样硬化所致缺血性卒中危险因素，抗栓治疗的需求及获益均明显增加。即使存在深部或脑干CMBs,由于其潜在的抗栓获益大于出血风险，因此不影响二级预防抗栓治疗决策。为了降低出血性卒中风险，控制其他增加出血风险的危险因素，如严格控制血压、戒烟、戒酒及避免药物滥用等。
CAA所致的局限脑叶CMBs，易导致脑叶出血，CAA患者并不能从抗栓中获益，反而增加脑出血风险。但是CAA患者可能同时合并动脉粥样硬化及血栓风险，临床上可能存在抗栓治疗的需求，因此更需权衡抗栓的获益风险比。由于迄今尚无局限脑叶CMBs或CAA的患者抗栓治疗与未来获益风险的前瞻性研究发表，临床仍需个体化评估抗栓的必要性和出血风险，以采取合理的治疗策略。
对于抗栓必要性和卒中风险的综合评估：
➤ 缺血风险评估：ABCD2评分、CHA2DS2-VASc评分、结合影像学的卒中病因分型；
➤ 出血风险评估：HAS-BLED评分量表评估、影像学评估CMBs的部位及负荷、WMH程度、评估血压、饮酒史等可能的出血风险；
➤ 综合上述因素对患者进行血栓和出血风险的全面评估，从而个体化决策治疗方案。
针对微出血与临床决策，AHA发出了以下科学声明：
➤ 临床有明确抗凝指征的脑CMBs患者给予抗凝治疗是合理的；
➤ 经皮左心耳封堵术可以作为抗凝治疗的替代方案；
➤ 具有抗血小板指正脑CMBs患者给予抗血小板治疗是合理的；
➤ 抗栓治疗前不需要MRI筛查微出血；
➤ 无症状微出血会同时增加将来缺血性卒中和脑出血的风险；
➤ 按照AHA/ASA缺血性卒中一级预防指南预防卒中；
➤ 按照AHA/ASA指南推荐意见预防脑出血。
➤ CMBs可同时增加脑出血和脑梗死风险，抗栓治疗进一步增加出血性卒中风险，但迄今未明确增加的出血风险超过抗栓治疗的获益，因此不影响抗栓。
➤ 既往证据和经验提示，局限脑叶CMBs以及CMBs负荷抗栓治疗出血性卒中风险显著增加，部分患者获益可能被出血风险抵消，识别出血风险高的患者并给予个体化决策非常关键，尤其一级预防中需要注意。
➤ CMBs可作为抗栓治疗出血危险因素之一纳入出血风险评估体系，未来需要抗栓治疗获益和风险的大样本前瞻性RCT，能够更加精准地指导临床工作。
来源：医脉通
脑微出血（CMBs），临床定义是脑内微小血管病变所致、以微量出血为主要特征的一种脑实质的亚临床损害。血液通过损害严重的血管壁漏出或渗出所致。影像学定义是GRE-T2*WI或SWI序列上表现为均为一致直径2~5mm的圆形或卵圆形信号减低区，其周围无水肿。排除血管间隙、脑沟区域及小血管的血液留空效应导致的信号丢失、软脑膜的含铁黄素沉积或者不伴有出血的皮层下钙化灶、基底节区的钙化或铁的沉积、脑血管畸形（包括毛细血管扩张症、海绵状血管瘤），外伤。CMBs不代表急性或慢性脑出血，代表血退化产物如含铁血黄素的沉积或是一种具有出血倾向的状态。
CMBs在不同人群中发生率差异较大，在健康老年人、缺血性卒中、自发脑出血和混合性卒中人群中的发病率分别占5%、22.9%~43.6%、51.8%~82.5%和41.2%~70.2%。
脑微出血的危险因素
CMBs的病因及危险因素很多，主要有年龄和性别、高血压、脑白质病变、糖尿病、腔隙性脑梗死、脑淀粉样血管病和胆固醇等。
CMBs的发生率随着年龄的增长而升高，男性CMBs的发生率高于女性，既往无脑血管病史的老年人中，＞75岁是CMBs的独立危险因素。
CMBs是慢性高血压患者脑内靶器官损伤的一种类型，慢性高血压造成脑内小动脉玻璃样变，易发生血管破裂导致CMBs，非急性期脑梗死患者，血压变异性是不依赖于平均血压的深部及幕下CMBs病变的独立危险因素，血压变异性与脑叶CMBs无明显相关性。
脑白质在病变影像学上被称为脑白质疏松，常与CMBs共存，严重程度与CMBs关系密切，但并不是CMBs的独立危险因素，脑白质病变往往提示脑血管的储备能力不足。
糖尿病是脑内微血管病的危险因素之一，但不是脑微出血的常见原因。血管内皮功能被破坏，毛细血管和小静脉端容易产生病理性的微出血现象。
淀粉样脑血管病（CAA）是造成血压正常的老年人自发性皮质-皮质下脑内出血的重要原因。CAA可能与发生在皮层和皮层下连接处的CMBs有关，两者均累及皮层和小至中等大小的软脑膜血管。既往脑叶出血CAA患者，新生CMBs是再出血的一个危险因素及病程发展标志，主要表现为脑叶CMBs和血管周围间隙扩张，CMBs及随访后出现出血灶数目增加甚至脑出血，是影像学对CAA支持的最强证据。
血脂与CMBs的关系目前尚无定论，CMBs数量和胆固醇含量呈独立负相关，CMBs与较低血清胆固醇水平和较高高密度脂蛋白水平显著相关。此外，CMBs的发生率及数目与腔隙性脑梗死有一定的相关性。
脑微出血的病理基础
CMBs源自病理脑标本切片提示的在光学显微镜下观察到的那些出血后产生的含铁血黄素沉积。“微出血”是指光镜下小出血，最先的组织病理学提出的微出血是Tanaka和Fazekas观察到MRI低信号是局灶出血后含铁血黄素沉积在小动脉周围，证实了病理学所见的出血后铁蛋白沉积。
动脉粥样硬化性微血管病，主要发生在深部（基底节、丘脑）或幕下。脑淀粉样血管病，主要发生脑叶（颞叶、顶叶多见）。
脑微出血的病理生理机制
脑微出血的病理生理机制主要是脑小动脉破裂出血或渗血。脑缺血再灌注，包括脑栓塞等红色梗死，静脉出血等，再灌注早期病灶区血管损害特征为基底膜溶解、脱落、节段性缺损。脑水肿加重，管周片状出血，同时细胞外间质的大量降解使微血管失去支撑，更易引起血管源性脑水肿及出血。
血管周围间隙扩大，使血管壁跨壁压扩大，缺氧等代谢异常导致血管壁营养障碍，诱发出血。
脑微出血的临床表现与诊断
既往观点认为CMBs缺乏急性临床表现。近年临床医生开始关注用CMBs解释某些急性发作性或持续性症状。
脑微出血的分布特征
CMBs于基底节、丘脑区最为常见，其次为皮质-皮质下区，幕下区（脑干和小脑）少见。局限于皮质区的CMBs主要与CAA相 关，深部CMBs多与高血压或动脉粥样硬化所致的小血管病变相关。高血压性微血管病主要分布在皮质下、基底节、丘脑、脑干、小脑，CAA多为皮质-皮质下区（大脑半球皮质血管区域），一般不累及基底节、丘脑、脑干、小脑。外伤性CMBs主要发生在皮质下中部以上，而后部皮质下、底节区和丘脑比较少见。
脑微出血的诊断
影像学方面，自1994年MRI的GRE序列临床应用之后，CMBs的诊断率和检出率增高。磁共振新技术GRE-T2*WI或SWI序列对微小出血后的残余痕迹（含铁血黄素的沉积）敏感性很高，表现为均匀一致的2~5mm或2~10mm的圆形或卵圆形低信号或信号缺失，病灶周边无水肿。
较为公认的CMBs诊断标准包括，GRE-T2*WI或SWI序列低信号缺失灶，圆形或卵圆形，边界清晰，体积小（2~5mm或2~10mm），病灶至少有1/2被脑实质环绕，常规T1、T2序列较难显示，临床病史可排除脑外伤所致弥漫性轴索损伤。除外，其他具有相似影像学表现的情况，如钙化、海绵状血管瘤、小血管流空影等。
脑微出血与抗栓抗凝治疗
脑微出血的抗栓及抗凝治疗方面，临床存在的一些纠结，如CMBs患者是否更容易出现自发性非外伤性脑出血（ICH）或症状性ICH？CMBs患者抗栓和抗凝治疗是否可能增加ICH的风险？CMBs患者溶栓后出血的风险如何？CMBs患者如何选择抗栓或抗凝治疗方案？以及如何权衡CMBs患者抗栓或抗凝治疗的风险和获益？
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