好消息！我校陆涛/陈亚东课题组筛选出多个抗新型冠状病毒2019-nCoV活性小分子

　　为应对新型冠状病毒疫情，我校积极组织科研攻关。近日，陆涛/陈亚东教授课题组利用基于结构的药物设计方法进行了抗新型冠状病毒2019-nCoV的药物筛选工作。已有研究表明，新型肺炎冠状病毒3CL水解酶可能成为抗新型冠状病毒药物的一个研究靶点，课题组首先利用已报道的3CL水解酶进行了已上市及在研小分子的计算筛选。

　　此外，研究显示新型冠状病毒很可能是通过S-蛋白与宿主靶点血管紧张素转化酶2 （ACE2）相互作用，来感染人的呼吸道上皮细胞，课题组尝试利用基于结构的药物筛选，寻找能够阻断S-蛋白与宿主靶点ACE2相互作用的抑制剂，通过寻找作用于ACE2特异性位点的小分子，从而阻断蛋白-蛋白相互作用。课题组通过以上两种策略，获得了多个潜在活性的小分子。

　　公开此研究信息，希望能对寻找抗新型冠状病毒2019-nCoV药物的发现和开发有所帮助。研究团队后续将继续深入开展针对性的抗2019-nCoV活性测试，为临床研究和治疗提供更加直接的指导。

一、 利用新型冠状病毒3CL水解酶进行DrugBank数据库虚拟筛选

　　利用上海科技大学饶子和/杨海涛课题组测定的2019-nCoV冠状病毒3CL水解酶(Mpro)的高分辨率晶体结构（PDB 6LU7）对收录已上市及在研药物的DrugBank数据库进行虚拟筛选，将已报道的对新型冠状病毒(2019-nCoV)有较好抑制作用的雷米迪维或伦地西韦（ Remdesivir，GS-5734、氯喹（Chloroquine, Sigma-C6628）、利托那韦（Ritonavir）三种“老药物”作为参比，获得了打分较优的多个潜在3CL水解酶抑制剂。结构与已报道分子有一定的相似度（相似性小于0.6），但同时包括更多结构类型。

　　最新版本的DrugBank（版本5.1.5，于2020年1月3日发布）包含13491种药物，其中包括2639种已批准的小分子药物，1364种已批准的生物制剂（蛋白质，多肽，疫苗和过敏原），130种营养药品和6355种以上的实验药品（ 发现阶段）药物。

二、 将2019-nCoV同源建模后，模拟SARS病毒与宿主靶点ACE2的结合方式，获得2019-nCoV病毒与宿主靶点ACE2蛋白的结合模式，探测合适的结合位点并进行DrugBank数据库虚拟筛选

　　通过对模建蛋白的结合位点进行探测，获得了两个具有成药性的位点（图1）。第一个位点位于宿主靶点ACE2蛋白的内部，经验证该靶点与ACE2已报道的晶体复合物1R4L里面的小配体处于同一位置，进一步验证了位点探测的准确性。第二个位点同样处于ACE2的内部，但其比较靠近2019-nCoV病毒与宿主靶点ACE2蛋白的接触表面，初步认为该位点最有可能影响2019-nCoV病毒与宿主靶点ACE2蛋白的结合。同时利用小分子探针对结合位点的关键氨基酸进行探测，获得了对小分子结合影响较大的氨基酸残基（图2）。其中，ACE2蛋白的ASP350和ARG393对小分子结合的氢键相互作用和非键相互作用均有较大影响，因此选用这两个氨基酸作为过滤条件，对第二个位点进行虚拟筛选，获得以下具有潜在活性的分子，其结构如表2所示。

图1：获得的两个潜在成药性结合位点。图（左）：结合位点1，与已报道的ACE2晶体复合物1R4L保持一致；图（中）：结合位点2，与2019-nCoV病毒与宿主靶点ACE2蛋白接触表面靠近的ACE2位点；图（右）：对结合位点2的进一步探测验证。

图2：结合位点2关键氨基酸探测。图（上）：结合位点2的小分子结合氢键相互作用频率；图（下）：结合位点2的小分子结合非键相互作用频率。其中，ACE2蛋白的ASP350和ARG393对小分子结合的氢键作用和非键作用均有较大影响。

文字｜张艳敏
编辑｜肖菀欣
指导｜王琳琳