在抑郁症患者中，如果能靠药物控制住症状，我们说都是幸运儿，有20%~30%的患者使用抗抑郁药无效或效果不佳，称为难治性抑郁症（TRD）。
难治性抑郁症：两次完全抗抑郁药物试验的失败，每次试验持续6周，最低有效剂量。部分响应剂为失败。抑郁症持续的时间越长，就越难治疗。针对难治性抑郁，在医疗手段方面主要是：继续强化治疗、换药和联合用药
若患者对一种抗抑郁药物的疗效应答不充分时，首先要做的既不是加药，也不是换药，而是重新评估诊断，抑郁症的诊断是正确的吗？患者会不会是双相障碍？等等，患者是不是还伴有其他躯体疾病？药物的剂量到位了吗？要牢记排除双相障碍。双相障碍在某些人群中可能被过度诊断了，但在TRD患者中并没有。经过更严密的检查，40%-60%的TRD诊断被修改为双相障碍。建议对TRD患者开展结构化的轻躁狂测查，但即便结果是阴性，若患者存在一级亲属罹患双相障碍，或既往使用抗抑郁药期间曾出现躁狂、混合状态或恶劣心境加重，也可考虑开展针对双相障碍的治疗。要是患者出现部分反应，可以考虑延长抗抑郁药物的使用时间，尤其是对于具有人格障碍和心理上存在显著应激的患者。要是患者的抗抑郁药物没有达到足量，毫无疑问，需要具体结合患者的实际情况（如患者的年龄、是否伴有其他躯体疾病等等），再将增加剂量，抗抑郁药物再用4周。
不要凭感觉，要量化评估。有一种简单、安全、便宜的方法，或许可以让抑郁治愈率翻番。这种方法不是氯胺酮，而是谦卑地使用量表。
例如，一项为期6个月的研究中，120名抑郁患者被随机分配接受基于量化评估的治疗或基于「临床印象」的治疗，两组使用相同的抗抑郁药（帕罗西汀或米氮平）。结果显示，当治疗决策基于患者自评量表（QIDS-SR）及他评量表（HAM-D）时，治愈率显著高于基于临床印象时（74% vs. 29%）。开展量化评估时，医生不太容易过早放弃一种药物，而在病情改善停滞时更可能出手干预。无论是否为TRD患者，我的患者每次就诊时都会使用PHQ-9评估心境。时间长了，这些评分所形成的模式揭示了我之前漏掉的很多信息。患者自己也会漏掉这些信息，一方面是因为治疗获益可能来得比较晚，另一方面，抑郁损害了他们回忆积极事件的能力。
若是患者对最佳或足量药物治疗还是无效的话，那么则需要换药。一般换用另外一种非MAOI类的患药物，可以使作用机制相同的不同药物，也可以是具有双重抗抑郁作用的药物（如SNRI），但遗憾的是，两种换药策略暂时并没有十分可靠的证据来支持其能改善疗效。当然，要是患者过了充分的清洗期，也可以选择MAOI。
联用抗抑郁药物：对于SSRI治疗无效的患者，可以考虑加用安非他酮，这是一种比较常见的联用方案；另外一种常用的联用方案则为米氮平+SSRI/米氮平+文拉法辛。需要注意的是，别联用MAOI类抗抑郁药！别联用MAOI类抗抑郁药！别联用MAOI类抗抑郁药！（重要的事情说多少遍都不算多）
联用锂盐：作为一种心境稳定剂，锂盐也是经常联用的，在抗抑郁药物的增效剂里面算研究得比较多的，其效果也得到了明确的肯定。要是联用了3-4周还没有效果，就需要重新调整方案了。
联用甲状腺激素T3：作为大型抑郁症研究的STAR*D（抑郁症序贯治疗研究），其中有一项随机对照研究，就将甲状腺激素T3和锂盐的增效作用进行了比较，其结果为两者疗效较为一致。若联用较高剂量（50ug/d）的甲状腺激素仍无效，则需要重新调整用药方案了。
联用第二代抗精神病药物：对于2种或多种抗抑郁治疗无效的患者，毫无疑问，需要联用第二代抗精神病药，可以显著改善患者的有效率和缓解率，这一联用方案也得到了大量研究证据的支持。需要注意的是，作为抗抑郁药物的增效剂的时候，需要减少第二代抗精神病药物的用量。
联用镇静催眠、抗焦虑药物：尤其是适合存在持续失眠和严重焦虑的患者。
一些TRD患者曾接受过失败的心理治疗，其针对「话疗」的怀疑是可以理解的。事实上，针对TRD，的确仅有为数不多的几种心理治疗通过了随机对照研究的考验，特别是更积极主动的、关心治疗谈话之外的治疗关系及行为改变的心理治疗形式，包括行为激活、基于正念的认知行为治疗（CBT）、聚焦于反刍思维的CBT及认知行为心理治疗分析系统（CBASP）。还有一项对照研究支持精神动力学疗法针对TRD的疗效，且需治数（NNT）达到惊人的3。然而，该研究使用的不是一般的精神动力学疗法，而是一种高强度的短程精神动力学心理治疗。回避和犹豫不决是TRD患者的常态，因此我会给患者明确的选择：要么开始接受心理治疗，要么基于循证学证据调整生活方式。一些简单的生活方式选择包括快走、瑜伽、地中海饮食、每天定时起床、每天活动、光照治疗、沉浸在自然中（如在森林中散步）、正念及一些基于App的治疗手段。
医患精诚协作非常重要，但你必须小心，不要被具有传染性的抑郁无望感牵着鼻子走。心境障碍是完全可以治疗的，每位患者都有希望且应该期待完全意义上的康复。抑郁治疗药物的清单很长，从A开头的阿米替林（amitriptyline），到Z开头的齐拉西酮（ziprasidone）。我们中的很多人连C都没有试到就放弃了，其实环丝氨酸（cycloserine），一种谷氨酸能药物，都有针对TRD的阳性结果；其他一些药物，包括塞来昔布（celecoxib）、姜黄素（curcumin）及肌酸（creatine），也都在高质量的小规模研究中展现出了潜力。
祝愿各位患者都能坚持下去，改善生命质量，最终能够康复。
2021年1月16-17日
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