中药里的马兜铃酸，真的是中国肝癌的罪魁祸首么？
作者简介：随心, 本科毕业于清华大学生物科学与技术系。在美国获得博士学位后加入某跨国知名药企从事药物研发。在十余年中带领团队与糖尿病，肌肉萎缩症等等作斗争，近年来着重于抗衰老药物的研究和开发。
随心撰文理念：但求忠实于数据，不夸张，不偏颇，随心而来。
前几天《科学转化医学》杂志发表封面文章[1]，报道了大量的亚洲国家的肝癌样本含有“马兜铃酸突变记号”, 远远高于欧美国家的平均水平。一时间，网上流传了很多文章，说马兜铃酸是导致中国肝癌的罪魁祸首。只要吃一毫克就会致癌。这篇文章的结论真的是这样的么？
相关不等于因果(correlation not causation)
这篇文章分析了来自世界各地的1400个肝癌样品，发现其中来自台湾的78%，中国大陆的47% 的肝癌样品携带 “马兜铃酸突变记号”。相反，欧美的肝癌样本只有小于5% 的含有这个记号。
目前只知道马兜铃酸可以引起这个“马兜铃酸突变记号”。虽然还没有发现别的物质能够引起类似的突变，但是，并不能排除这个可能性的存在。
然而，这个研究只是说明了来自亚洲的肝癌样本有比较多的“马兜铃酸突变记号”。 却不能证明马兜铃酸引起的突变是导致肝癌的原因。相关并不等于因果。
其实早期马兜铃酸的毒性的发现就已经给了是不是因果的提示。
马兜铃酸的毒性最早是上个世纪90年代初在比利时发现的。1990年的时候，布鲁塞尔的一个诊所给病人用一个中药来减肥。这个药物本意是含有“粉防乙”(Stephaniatetrandra)。 但是种植“粉防乙”的地里混了“防乙马兜铃”(Aristolochiafangchi)。收获的时候，这两种植物的籽混了起来，导致了做成的减肥药里含有了马兜铃酸。
1990-1992年期间，有300多个病人服用了被马兜铃酸污染的减肥药。70%的人得了很严重的急性肾病，需要肾透析或者肾移植。在后面的几年时间，其中很大比例的人被检测到肾盂，输尿管和膀胱癌变[2-4]。其中一个实验采样十位病人，有4位被发现泌尿系统癌变，40%的发病率[2]。另一个实验采样39位病人，有18位有泌尿系统癌变，46%的发病率[3]。远远超过普通人群的发病率。总人口[肾盂+输尿管+膀胱癌]的发病率大约是4%。服用马兜铃酸的病人的发病率远远超出随机的可能。
因为这个减肥中药是处方药，所以科学家们可以找到当年的处方单，统计了1990-1992年之间每个病人总共服用的马兜铃酸的量[5]。下面这个表格列举了部分统计数据。这个表格包括十个病人，服用的剂量大部分超过100g.
病人在肾脏手术时的年纪/性别 | 泌尿系统癌变 | 服用减肥中药的时间（月） | 总共服用防乙马兜铃的量（克） | |
#1 | 68/女 | 左侧尿管瘤 | 6 | 98 |
#2 | 50/女 | 中度细胞病变 | 12 | 120 |
#3 | 72/女 | 无 | 17 | 102 |
#4 | 69/女 | 无 | 13 | 189 |
#5 | 66/女 | 无 | 13 | 226 |
#6 | 65/女 | 无 | 12 | 84 |
#7 | 59/女 | 无 | 8 | 66 |
#8 | 60/女 | 轻度细胞病变 | 10 | 138 |
#9 | 59/女 | 无 | 6 | 144 |
#10 | 79/女 | 无 | 10 | 104 |
事情发生以后，这个中药很快被禁止服用。虽然只有短短的三年服用的时间，科学家们发现马兜铃酸可以引起非常特异的DNA突变，这种DNA突变大部分在不被转录成RNA的单链上，而且很难被人体自身修复。因而在有些病人中，二十年后仍可以检测到。这也是“马兜铃酸突变记号”容易被检测到的原因吧。
因为，在服用了很高剂量的马兜铃酸的比利时病人中，并没有发现很高比例的肝癌，我对马兜铃酸直接造成肝癌的推论持怀疑态度。当然，除非是一个很小的可能：人种差异。亚洲人的基因背景导致亚洲人对马兜铃酸的摄取更容易引起肝癌，而不是通常的泌尿系统癌症。
最新的这篇文章取样了98个台湾，89个中国大陆的肝癌样本。其余的样本来自别的国家。从采样来说，样本并不比300多位比利时的病人大。然而，值得注意的是在这些病人样本中并没有发现高比例的肝癌。
其实我很好奇，如果能取样服用过马兜铃酸但是肝没有肿瘤的病人的肝样本分析，能看到“马兜铃酸突变记号”么？如果正常人有的突变记号的数量和肝癌病人类似，就又反驳了马兜铃酸引起的DNA突变是导致亚洲肝癌的主要原因。不过这个实验估计很难实现，哪个健康的人愿意自己的肝被拿下一块来分析的。
与肝癌相反，在动物模型中，马兜铃酸导致肾脏毒性也被证实了
马兜铃酸在小鼠，大鼠和兔子体内都造成了严重的肾损伤[6-10]。其中一个实验[6]，每周五天，给17个月大的兔子注射0.1mg/kg (剂量体重比) 的马兜铃酸. 四个月以后，这些兔子都发现有肾间质性纤维化。有些兔子体内还发现了泌尿系统的肿瘤。这个实验很好的证明了马兜铃酸导致肾病和肿瘤的因果关系。
相反，马兜铃酸在动物模型里面造成肝癌的论文很少。我只找到一片比较奇怪的文章，指出正常情况下，马兜铃酸对肝脏没有致癌作用。可是在2/3肝切除以后，肝脏细胞须要分裂的时候才致癌[11]，
还有别的像马兜铃酸一样的有毒的“天然成分”的草药？
马兜铃酸的毒性其实早就被确认了。2001年，美国国立食品药品监督局就已经发过警告，提醒消费者不要服用含有马兜铃酸的保健品。2003年，台湾也禁止出售马兜铃酸。但是有些中药里面还是会混有。比如最近，台湾和大陆生产的细辛(Asarum)在新加坡被召回，因为里面含有不同程度的马兜铃酸。
2013年，发表这篇《科学转化医学》杂志的文章的作者就在同一杂志发表了在泌尿系统和肝组织癌症样本中发现了“马兜铃酸突变记号”。
因为这篇新的文章，这个挺老的发现才又被大家重新重视。
可是和马兜铃酸类似的有毒的“天然产品”还有很多很多。
首先对“天然成分”不要太迷信了。 很多人觉得即使是同一个分子结构，天然的就是比合成的好。如果纯度一样，同样的分子结构，连镜像结构都一样，能有什么差别？最怕的就是有些“天然产品”里面掺有成分不明的有如马兜铃酸一样的东西，会对人体造成巨大的损伤。
下面的表格就列举了几个“天然成分”的已知的副作用。不久前我写了一篇微信文讲“药的剂量的学问”。有一个读者的评论特别的恰当：“不讲剂量谈毒性，和不讲剂量谈药效都是耍流氓”。很多东西都要够一定的剂量才会有药效或者毒性。强烈建议，什么东西要每天每天地吃的时候，先弄清楚成分和剂量，避免马兜铃酸事故重演。很多这些天然成分和一些常用的药还会产生药物相互作用，尤其要当心。一个简单的例子是银杏不能和阿斯匹林，华法林，双嘧达莫等一起服用。
天然成分的名称 | 已知的副作用 |
乌头 Aconite | 心悸，心律不齐，高血压，恶心，呕吐，腹痛，死亡[12] |
人参 Ginseng | 血压升高，改变心律。乳腺痛。每天服用超过3g: 失眠症,神经质，皮疹，抑郁症，呕吐，恶心，视觉模糊，心悸，声音嘶哑，不正常的子宫出血；在抑郁症患者中诱发癫狂状态[13] |
苦橙 Bitter orange | 晕厥，心律不齐，心脏病，中风，死亡 |
银杏 Ginko | 体内胰岛素水平的改变，出血[14] |
黄樟醚 Safrole | 肝毒素[13] |
麻黄 Ephedra | 高血压，心律不齐，头痛，中风，肾结石，心肌梗死，脑血管意外，失眠症[14] |
金丝桃草 St John’s wort | 胃肠道不适，过敏反应，头晕，疲倦，精神混乱[14] |
参考文献：
1. Ng, A.W.T., et al., Aristolochicacids and their derivatives are widely implicated in liver cancers in Taiwanand throughout Asia. Sci Transl Med, 2017. 9(412).
2. Cosyns, J.P., et al., Urothelial lesions in Chinese-herbnephropathy. Am J Kidney Dis, 1999. 33(6):p. 1011-7.
3. Nortier, J.L., et al., Urothelial carcinoma associated with the useof a Chinese herb (Aristolochia fangchi). N Engl J Med, 2000. 342(23): p. 1686-92.
4. Isnard Bagnis, C., et al., Herbs and the kidney. Am J Kidney Dis,2004. 44(1): p. 1-11.
5. Schmeiser, H.H., et al., Exceptionally long-term persistence of DNAadducts formed by carcinogenic aristolochic acid I in renal tissue frompatients with aristolochic acid nephropathy. Int J Cancer, 2014. 135(2): p. 502-7.
6. Cosyns, J.P., et al., Chronic aristolochic acid toxicity inrabbits: a model of Chinese herbs nephropathy? Kidney Int, 2001. 59(6): p. 2164-73.
7. Debelle, F.D., et al., Aristolochic acids induce chronic renalfailure with interstitial fibrosis in salt-depleted rats. J Am Soc Nephrol,2002. 13(2): p. 431-6.
8. Van Vleet, T.R. and R.G.Schnellmann, Toxic nephropathy:environmental chemicals. Semin Nephrol, 2003. 23(5): p. 500-8.
9. Nortier, J.L. and J.L. Vanherweghem,For patients taking herbaltherapy--lessons from aristolochic acid nephropathy. Nephrol DialTransplant, 2007. 22(6): p. 1512-7.
10. Zhou, L., et al., Mechanism of chronic aristolochic acid nephropathy: role of Smad3.Am J Physiol Renal Physiol, 2010. 298(4):p. F1006-17.
11. Rossiello, M.R., et al., Induction of hepatic nodules in the rat byaristolochic acid. Cancer Lett, 1993. 71(1-3):p. 83-7.
12. Ernst, E., Harmless herbs? A review of the recent literature. Am J Med, 1998. 104(2): p. 170-8.
13. Elvin-Lewis, M., Should we be concerned about herbal remedies. J Ethnopharmacol,2001. 75(2-3): p. 141-64.
14. Cupp, M.J., Herbal remedies: adverse effects and drug interactions. Am FamPhysician, 1999. 59(5): p. 1239-45.
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