如果没有这位“叛逆”的科学家，可能就没有现在的抗衰老“神药”了

我之前写的几篇抗衰老系列都提到了一种名为雷帕霉素的天然物质，堪称是抗衰老药物研究的明日之星。它很有可能（很小但并非不可能），成为第一个能够真正延缓衰老的药物。

因为衰老是很多疾病的最大根源，雷帕霉素如果能从根本上延缓衰老，就能够一箭多雕的同时预防包括心脏病，癌症等多种疾病的发生。简直就是一个终极预防药物。

雷帕霉素在1999年9月由惠氏公司推出上市，用于防止器官移植以后的排斥反应。后来很多公司研发了类似物，用来治疗肾癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌等等。其中一个类似物，“依维莫司片 (癌伏妥) ”，在2015年就给跨国大药企诺华带来了超过19亿美元的收入。

然而，如果没有一位 “离经背道” 的巴基斯坦籍的科学家苏伦·塞加尔 (Suren Sehgal)，可能就没有现在的雷帕霉素了。

无心插柳

故事起源于东南太平洋的复活节岛。复活节岛是最与世隔绝的岛屿之一，以岛上矗立的887座巨大石雕像“摩艾（moai）”而著名。

1964年11月，一支由40名医生和科学家组成的加拿大科考队来到复活节岛，目的是研究这个几乎与世隔绝的小岛上原住民的生活环境和常见疾病。然而谁也不曾预料，他们最有价值的发现会来自岛上土壤样本里的一点细菌。

科考队中有一位来自蒙特利尔大学的微生物学家Georges Nógrád。他对岛上的居民不得破伤风感到很好奇。

破伤风是由细菌感染引起的，在有马匹的地方尤其多见。复活节岛上不仅马的数量比人还多，而且这里的居民从不穿鞋。而赤脚是臭名昭著地会大大增加感染破伤风的几率。

于是，Georges Nógrády把复活节岛分割成67个区域，在每个区都取了一份土壤样品。然而，他只在一份样本里面发现了破伤风孢子，就把这些土壤样本束之高阁，没有再继续研究下去了。

峰回路转

1969年，这些土壤样本被转给了位于加拿大蒙特利尔的艾尔斯特制药公司 (后来的惠氏制药，2009年被辉瑞收购)。那儿的科学家想从天然产物中筛选药物，特别是细菌代谢物。

艾尔斯特的科学家们在一位叫苏伦·塞加尔的科学家的带领之下，花了数年的时间，从这些土壤样本里寻找新的化合物。

这个过程及其耗时耗力。首先要从土壤中分离出微生物，哄他们长多长大，然后看这些微生物代谢出的化合物们有没有生物活性。

最后科学家们从摩艾石像下面刮下来的土壤样本里分离出一种吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)，其代谢产物可以杀死真菌。

这些神秘的石像谁都说不清是谁造的，也不知道他们代表的意义。说不定就是为了预示一个对人类将会有重要意义的发现？

又经过两年的努力，科学家们最终在1975年分离并鉴定了这个全新的大环化合物。因为它来自复活节岛，而当地的原住民管这个小岛叫“雷帕努伊(Rapa Nui)”，科学家将其命名为Rapamycin以示纪念，中文名为雷帕霉素。

出师不利

研究人员发现雷帕霉素除了有杀死真菌的活性，还是一种有效的免疫抑制剂，并且可以阻碍细胞分裂。

苏伦·塞加尔把雷帕霉素送到美国国立癌症研究所，发现它还具有抵制实体瘤的能力。在小鼠中和各种化疗药物的联合治疗方案，取得了非常好的初步结果。

然而，在1982年，艾尔斯特公司突然决定关闭蒙特利尔的实验室，解雇了绝大多数雇员，仅留下了包括苏伦·塞加尔在内的30位科学家，让他们搬到美国新泽西州的普林斯顿。

因为科学家们无法把雷帕霉素做成适合临床使用的静脉注射剂型，艾尔斯特公司决定放弃对它的进一步研究。并且要求在搬家前把这些没有商业价值的东西销毁。

可是，苏伦·塞加尔坚信这个化合物对挽救生命有激动人心的价值。他曾经用它做了一个药膏，来治一位邻居的真菌皮肤感染。虽然这个行为是非法的，但却真的把人治好了！

在蒙特利尔的实验室被关闭之前，他培养了一大批生产雷帕霉素的吸水链霉菌，然后把这些细菌装进几个玻璃瓶里，用塑料膜包起来，贴了一张“不能吃！”的纸条，塞到家里冷冻柜里几盒冰淇凌中间。

等到要搬家去美国的时候，苏伦·塞加尔正在上大学的儿子也被老爸召唤回家帮忙。他的任务是去搞到足够的干冰，装满存有细菌的冷冻柜。还用胶袋把冷冻柜一层一层的封起来，保证搬家工人不会一不小心把冰箱打开。这些细菌样本就在苏伦·塞加尔家里的冰柜中躺了五年之久。

柳暗花明

1987年，艾尔斯特与惠氏合并。苏伦·塞加尔觉得新老板可能会对雷帕霉素感兴趣。

1988年他写了一封信给公司高管，并应邀做了一个关于雷帕霉素的报告。在他的不懈努力之下，惠氏重新开始了雷帕霉素的研究。因为雷帕霉素具有免疫抑制剂的特性，苏伦·塞加尔和合作者开始测试这个化合物在器官移植动物模型里的作用。

凑巧的是，研发抑制免疫系统的新药是当年药研发的热点。有好几个免疫抑制剂被FDA批准上市。

雷帕霉素最初的专利在1992年过期。惠氏的科学家们最终开发出雷帕霉素的口服剂型，在1999年被批准作为器官移植抑制剂上市。离它最初的发现已经过了整整24年。

2009年惠氏被辉瑞收购，雷帕霉素被重新包装为雷帕鸣(Rapamune)，也叫西罗莫司(Sirolimus)。

2007年，惠氏又进一步研发出了雷帕霉素的衍生物“驮瑞塞尔(Torisel)”，也叫“坦西莫司(Temsirolimus)”，批准为肾癌药物。

同时，诺华公司也开发出自己的雷帕霉素类似物“依维莫司片 (癌伏妥) ”，在2009年首先被批准为肾癌药物，随后扩展到器官移植和其他肿瘤，2015年全球销售额超过19亿美元。

天才和疯子只有一线之隔

1998年苏伦·塞加尔被诊断出4期转移性结肠癌。虽然那时候雷帕霉素尚未被批准上市，他认为这个化合物有助于减缓癌症扩散，还是决定给自己吃点 (疯子啊疯子！)。

当年医生只给了他两年的剩余寿命，但是他很快活过了预期，而且感觉肿瘤就像是休眠了，唯一的副作用是溃疡疮。

五年后的2003年，70岁的塞加尔决定停止服用这种药物，因为他觉得不这样试一试，他永远不知道是否真的是雷帕霉素阻止了他的癌症 (这时候他又严谨了，)。

不幸的是，停药以后，肿瘤很快卷土重来，几个月后他就去世了。在临终前，他对妻子和儿子说 “我做过的最愚蠢的事情就是停止服用这种药物”。

参考文献：

Bethany Halford. C&EN Boston; C&EN, 2016, 94 (29), pp 26–30; July 18, 2016

往期精彩回顾

长按二维码，关注“怡然随心”