[大篇·搬运工] 轮番来袭的大流行

各位周末好。

话说咱有几个推友，他们搞了个机构，叫做John Snow Project（约翰·斯诺项目）。

顾名思义，就是蹭一蹭现代流行病学创始人约翰·斯诺老爷的热点啦（老爷的生平可以参考这一篇老文《伦敦，1854年，历史的死循环》）。

这两天John Snow Project捣鼓出来一个贩焦大篇，下面就搬运过来，请各位品鉴吧。

原文传送门：

https://johnsnowproject.org/insights/multiple-sars-pandemics

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A single COVID-19 pandemic or multiple SARS pandemics?

——John Snow Project Editorial

未能掌握Omicron的真实本质，会限制我们对过去三年大流行的认知，并可能导致我们未来的应对遇到阻碍

WHO已经宣布咽喉炎23的国际关注突发公共卫生事件 (PHEIC)状态结束，许多人将其解读为大流行结束的信号。

WHO总干事谭德塞博士对此表示：“这种病毒将继续存在。还在杀戮，还在变化。出现新变异的风险仍然存在，这些新发变异株会导致病例和死亡人数再次激增。各国各地区现在能做的最糟糕的事情，就是利用这个消息来放松警惕、拆除已建立的防护系统，或向其人民传达咽喉炎23已无需担心的信息。”

然而现实情况是却，在全球许多国家，咽喉炎23大流行早已作为一个政治议题被宣告“结束”，并且已经成功地在公众心中灌输了它已成为过去式的印象。

但这些是真的吗？

宣布这些好消息的各国政府本身又是否正确把握了形势？

成功宣布大流行“结束”的关键之一，在于是否能将大流行本身定义为咽喉炎23已经完成了对人类适应性演化的初始阶段。

因此，在这一初始阶段之后发生的任何事情，都不再是“大流行”的一部分，并且作为常态（或者说“新常态”）的一部分被无视掉。

然而，这并不是把握当前形势的正确打开方式。

变异株和血清型

为了厘清困惑，我们首先需要了解“变异株”（variant）和“血清型”（serotype）的区别。

在大流行期间，“变异株”一词被大量使用，借以描述咽喉炎23在全球范围内失控传播过程中催生的多样化的谱系。它通常指的是相对于原始株的少量变异分支。

而“血清型”则代表了另一个层次的变异程度，在这一程度上，不同谱系之间已经存在明显的抗原差异，以至于宿主免疫系统暴露于两种血清型中之一后，无法有效对另一种血清型产生免疫记忆。大家也可以将血清型之间的差异程度粗略类比为家猫和狮子，而变异株之间的差异程度则类似于波斯猫和暹罗猫。

但我们从未在大流行期间认真谈论过“血清型”。这当然不是因为不需要这个概念。

恰恰相反，2021年底Omicron的出现，很大程度上就代表着一次血清型分化。但除了在科学文献中的有限讨论之外，人们并不关注它作为新发血清型的意义，而且继续使用“变异株”这个更为MILD、更加令人安心的术语来称呼它。

元祖版的BA.1 Omicron相对于原始株拥有超过50个氨基酸突变，其中30多个位于刺突蛋白，再其中大概15个更是位于关键的和受体结合结构域。在目睹这一情况之后，部分科学家直接得出了新血清型诞生的结论。

BA.1 Omicron的这些突变使它获得了针对既往各种版本的中和抗体的超强免疫逃逸能力，因此Omicron能够轻松地再次感染先前已有过感染史的宿主。另外Omicron的入胞机制和组织嗜性也发生了显著变化。

此外，在BA.1之后，Omicron谱系又诞生了各种不同的变异株——首先是 BA.4 和 BA.5，然后更出现了花样繁多的第二代跃迁变异产物或者多重重组产物。当前流行的变异株，距离原始株的差异之巨大，几乎已经达到了原始株距离2003年SARS1的那种程度。

拍老师的配图：

尽管当前流行的变异株到原始株的抗原距离几乎等同于原始株到SARS1的距离，尽管原始株和SARS1之间没有交叉免疫保护，可是我们还是继续将 XBB.1.16这类最新的谱系称作“Omicron”和“变异株。

拒绝承认Omicron这个大箩筐里面装的这一大堆新玩意儿，这种做法严重阻碍了我们对过去三年的事件进行正确理解和归纳总结，并且还将阻碍我们对未来可能发生的事件做出正确应对。

轮番来袭的SARS大流行

一个重要问题在于：Omicron是第一种分化独立的血清型，那么它是否有可能是最后一种血清型？

根据我们对其他乙型冠状病毒B谱系（sarbecovirus）成员的了解，这种血清型分化的趋势，并没有自发停止的理由。

乙型冠状病毒B谱系的一大特点，就是不同序列之间巨大的抗原分化程度——远远大于新冠病毒Omicron血清型跟非Omicron血清型之间的差异——而这些相互之间抗原距离遥远的毒株，却同样能够高效利用ACE2作为受体侵入宿主细胞。

根据以往研究结果：

• 新冠病毒感染的康复者血清，针对SARS1的中和活性大概跳水50倍；
• 针对WIV-1毒株的中和活性大概跳水100倍；
• 针对SHC014毒株的中和活性大概跳水300倍；
• 作为对比，Omicron与其他新冠分支之间的抗原距离，大概是新冠与SARS1之间抗原距离的三分之一。

因此，就抗原地形而言，新冠病毒未来仍然拥有广阔的演化空间，并且现在广泛而不受控的病毒传播，以及逃避宿主已有抗体免疫屏障的选择压，将会驱使新冠病毒快速高效地扫荡整个适应性地形。

拍老师的画外音：WIV-1和SHC014都是来源于蝙蝠的类SARS病毒株型。

一个理想的类比对象应该是鸡传染性支气管炎病毒（IBV）。

IBV是一种经常引起家禽严重疾病的冠状病毒。

IBV于20世纪30年代被发现，之后迅速席卷全球，并在此过程中发生了多次分化，最终形成几十种血清型和变异株。

IBV不同血清型之间的交叉反应非常有限，并且不同血清型刺突蛋白序列差异非常明显——某些血清型刺突蛋白S1亚基的差不多有四分之一的差异，也就是新冠病毒这边Omicron和原始株之间差异程度的好几倍。

除了刺突蛋白之外，IBV不同血清型之间的差异还体现在：

• 其他基因序列、
• 组织嗜性，
• 因为组织嗜性差异带来的症状和疾病表型差异，
• 以及致病性——某些血清型非常MILD，而另外某些血清型则死亡率极高。

因此，我们最好建立起一个关于Omicron的全新概念——Omicron只不过是未来数十年间将会出现的众多血清型的先锋而已，之后将要冒头的血清型，其分化程度有可能更加夸张。

基于上述概念，我们对于整个新冠病毒大流行的观念似乎也需要更新。

到现在为止，我们都常常把新冠大流行跟某一次流感大流行相比较。

而对于流感来说，其实一直都有多种持续变异的株系在并行流行，呈现季节性波动，并时不时演化出致病性更高的株型，因而引发一次值得拥有姓名的大流行，比如说最著名的西班牙大流感（1918-1920年，株系为H1N1）。

在那以后世界上还发生了多次流感大流行，如：

• 1957-1958年的H2N2大流行，
• 1968-1969年的H3N2大流行，
• 1977年的另外一种H1N1大流行，
• 以及2009年的H1N1/PDM09大流行等。

鉴于冠状病毒极大的变异潜力，也鉴于将来可能会出现的多种新冠病毒血清型，并且还鉴于将来继续发生冠状病毒跨物种溢出的风险，

我们有必要更准确地把“SARS”作为一大类病原体来对待，

其江湖地位至少也应该和整个“流感病毒”相提并论。

基于这一概念框架，当前人类社会其实已经经历过两轮“SARS”大流行，即：

• 由原始株（及其子分支）引发的2019-2021年大流行，
• 以及由Omicron引发的2021年直到目前的第二轮大流行。

当然了，就这种意义而言，2003年那次SARS1爆发，其实也有发展成为全球大流行的潜力，只不过，万幸当初控制及时，在发生广泛传播之前，人类就把它给扑灭了。

拍老师的画外音：嘿嘿，上面一节是不是看着挺眼熟的？那是因为咱们这边去年9月份就已经抢跑过啦，详见：《In Waves（Georgi桑视角）》……顺便一提，Georgi桑本人就是John Snow Project的编委。

启示

综上，如同流感病毒已经引发过多次大流行一样，我们应该对将会出现的复数次的SARS大流行做好心理准备。

流感病毒目前的分化程度远胜于新冠病毒， 可是，如果IBV的演化路径能够给我们提供什么指导的话， 那么在十年时间之内，我们就很有可能亲眼目睹新冠病毒分化程度大幅上升。 

未来这些SARS大流行的发生频率和严重程度都无法预测，但至少我们需要从现在起就逐渐建立起相关的认识。

到目前为止，流感病毒导致的大流行都是自限性的，所以人们早期对新冠大流行也有类似的期望，即认为这场大流行终究会自然而然地消失于无形。 

这种最初天真幻想，现在已经逐渐转换成为一种“地方性流行稳态论”（endemicity），即认为——疫情将进入一种稳定持续流行，但不会破坏社会正常运转的状态。 

可是，如果我们相信新冠只是人类永久引入的一大类全新病原体（SARS）的排头兵的话， 如果我们接受SARS类冠状病毒足以不断分化出全新血清型这种可能性的话，那么我们的未来走向可能就会截然不同。 

拍老师的画外音：关于“地方性流行稳态”，之前搬运过一篇批判文，详见：《NATURE: 地方性流行≠人畜无害》

因此，我们没法断定，未来的每一种血清型，以及每一轮大流行，致病性都处于类似Omicron的程度。 

总之，把Omicron当做第二轮SARS大流行来看待，这可能有助于我们提高警惕，以更好地应对未来一轮又一轮的SARS大流行。”

拍老师的画外音：顺便一提，关于新冠病毒分化为多种血清型的焦虑，贩卖得最到位的，居然是某位唐飞大佬……并且这位大佬刚好也选择了用IBV做例子，详见：《当躺平党大头目突然转头贩卖焦虑……》。

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