十六种罕见病：ALS、天使综合征、多发性硬化症等研究进展 | YAO闻快讯
1 | 脆性X染色体综合征（FXS） |
ZYN002持续改善FXS患者的情绪和行为症状
前不久，Zynerba Pharmaceuticals公司报告描述了ZYN002对脆性X染色体综合征（Fragile X Syndrome，FXS）情感和行为症状长期影响的新的12个月非盲临床数据。
数据显示，ZYN002治疗3个月时，FXS的核心情绪和行为症状得到改善，多个有效性测量指标与基线相比具有统计显著性，并且这些改善在整个12个月的治疗期内得以持续。ZYN002耐受性依然良好，没有严重不良事件报告，未观察到生命体征、心电图或临床安全实验室（包括肝功能测试）有临床意义的趋势。
FXS是一种罕见的遗传性发育障碍疾病，是遗传性智力障碍和自闭症谱系障碍的主要已知原因。该病的男女发病率分别为1/3000-4000和1/4000-6000。
2 | 肌萎缩侧索硬化症（ALS） |
Reldesemtiv治疗ALS患者的2期试验完成招募
来源：clinicaltrials .gov
Cytokinetics公司前不久宣布，完成了Reldesemtiv治疗肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）患者2期临床试验的招募工作。该试验主要评估reldesemtiv改善肌肉功能的潜力。
这项名为FORTITUDE-ALS的试验（NCT03160898）包括约450名美国、加拿大、欧洲和澳大利亚ALS患者。患者随机分组口服reldesemtiv（150mg、300mg或450mg）或安慰剂，每日两次，为期12周。该公司预期2019年上半年宣布该试验顶线结果。
“FORTITUDE-ALS招募工作的完成，标志着我们朝着为ALS患者开发首个潜在肌肉导向药物迈出了重要的一步。ALS患者迫切需要能够增加肌肉力量、延长肌肉非疲劳时间的新疗法，” Cytokinetics公司总裁兼首席执行官Robert I. Blum说道。
3 | 免疫性血小板减少症 |
Efgartigimod治疗免疫性血小板减少症2期临床试验和Cusatuzumab治疗急性髓细胞白血病1/2期临床试验的详细数据
来源：argenx 官网
argenx公司最近分享了efgartigimod（ARGX-113）治疗免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia，ITP）2期临床试验和cusatuzumab（ARGX-110）治疗急性髓细胞白血病（acute myeloid leukemia，AML）及高危骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）1/2期临床试验第一部分的详细数据。
Efgartigimod（ARGX-113）是一种用于治疗IgG介导自身免疫疾病的研究性疗法，设计为利用IgG抗体和循环受体FcRn之间的自然相互作用。
Cusatuzumab（ARGX-110）是一种靶向CD70的SIMPLE抗体（SIMPLE Antibody™）。CD70一个涉及血液恶性肿瘤、一些实体瘤和严重自身免疫疾病的免疫检查点。Cusatuzumab目前正在进行治疗血液恶性肿瘤患者的评估，包括联合Vidaza®治疗新诊断AML和高危MDS患者的1/2期临床试验以及治疗复发/难治性皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）患者1/2期试验的第二部分。
4 | 天使综合征 |
OV101推进到治疗天使综合征患者的关键3期试验
来源：Ovid Therapeutics 官网
基于与FDA召开的2期结束会议，Ovid Therapeutics公司计划将OV101推进到治疗天使综合征（Angelman syndrome）儿科患者的单项关键3期试验。如果这项名为NEPTUNE的有效性和安全性试验取得成功，则将支持提交OV101治疗天使综合征的新药上市申请（NDA）。OV101是一种新型δ-选择性GABAA受体激动剂。
天使综合征是一种罕见遗传病，其特征是症状异质性，包括沟通障碍、睡眠障碍、运动功能障碍和行为障碍等，目前尚无获批的治疗药物或已经确立的治疗范式。
除了计划中的3期NEPTUNE试验外，Ovid公司还正在启动ELARA临床试验，这是一项针对已经完成之前OV101研究的天使综合征患者的非盲扩展研究。
5 | 原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多 |
最新突破摘要支持HLH的首个革命性疗法
图片来源：网络
不久前，Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) (Sobi™)公司和Novimmune SA公司介绍了emapalumab-lzsg治疗原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH）关键2/3期临床研究的数据。
“原发性HLH是一种侵袭性高炎症性综合征，如果不进行治疗的话很快就会致命。该研究表明，emapalumab治疗可诱导快速和持续应答，帮助这些脆弱而往往非常年轻的患者们控制HLH活动并实现干细胞移植，这是治疗这种致命性疾病的唯一方法，可能没有长期化疗的副作用。此外，这项研究中移植后90%的存活率非常令人鼓舞，特别是在考虑到原发性HLH高发病率和死亡率的情况下，”意大利罗马班比诺·格苏儿童医院血液科主任Franco Locatelli教授说道。
Emapalumab是一种结合并中和干扰素γ（IFNy）的单克隆抗体（mAb）。在美国，emapalumab适用于难治性、复发性或进行性或者不能接受常规治疗的儿科（新生儿和更大龄儿童）和成人HLH患者。Emapalumab是美国首个和唯一获批治疗原发性HLH的药物。HLH是一种极其罕见的高炎症综合征，通常发生在1岁以内的婴儿中。如果没有及时诊断和治疗，该病很快就会致命。
6 | X连锁肾上腺白质营养不良（X-ALD） |
MIN-102治疗肾上腺髓神经病的2/3期临床试验完成患者随机化
来源：Minoryx Therapeutics 官网
Minoryx Therapeutics公司前不久宣布，MIN-102治疗肾上腺髓神经病（adrenomyeloneuropathy，AMN）的2/3期临床试验ADVANCE完成患者随机化。该试验纳入成年男性AMN患者，AMN是X连锁肾上腺白质营养不良（X-linked adrenoleukodystrophy，X-ALD）最常见的表型。
该ADVANCE试验是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，设计为确定MIN-102的有效性和安全性，完成试验双盲部分的患者将有资格进入非盲扩展研究继续用药。该临床试验的主要目的是评估MIN-102对AMN男性患者病情进展的疗效，效果由运动功能测试确定。该研究结果预期将于2020年底公布。
X-ALD是最常见的过氧化物酶体病。该病由ABCD1基因突变引起，据估计全世界新生儿的发病率为1/17000。虽然该病主要影响男性，但杂合女性也可能在晚年发病。X-ALD的特征是长链脂肪酸（VLCFA）积聚导致神经退行性疾病，受影响最严重的组织是脊髓、大脑和肾上腺皮质。
MIN-102是一种新型口服生物可利用的选择性PPARγ激动剂，是吡格列酮的代谢物。MIN-102已经获得欧盟和美国的孤儿药资格认定。
7 | Dravet综合征 |
EPIDIOLEX®治疗Dravet综合征患者第二项关键试验积极结果
来源：网络
GW Pharmaceuticals公司宣布了EPIDIOLEX®（大麻二酚或CBD）CV治疗Dravet综合征相关癫痫第二项随机、双盲、安慰剂对照3期临床试验积极的顶线结果。试验中，在患者当前治疗的基础上，添加两个剂量水平（每日10 mg/kg和每日20 mg/kg）的EPIDIOLEX均达到了减少惊厥发作的主要终点，与安慰剂相比具有高度统计显著性。两个剂量的EPIDIOLEX还表现出对所有次要终点统计上显著的改善。
“我们为最近推出EPIDIOLEX感到自豪，这是FDA批准的首个植物源性大麻素药物，我们对其帮助（改善）患者及其家人们生活的潜力感到兴奋，”GW公司首席执行官Justin Gover说道。
EPIDIOLEX是一种制药配方的高纯度大麻二酚（CBD），是美国首个植物源性大麻素处方药，也是一类新抗癫痫药物中的第一个，目前获得FDA批准用于治疗两岁或以上Lennox-Gastaut综合征（LGS）或Dravet综合征患者相关癫痫。GW公司已经向EMA提交EPIDIOLEX上市许可申请（MAA），预期2019年第一季度做出决定。GW公司获得了FDA授予EPIDIOLEX治疗结节性硬化症（TSC）相关癫痫的孤儿药资格认定，还获得了EMA授予治疗LGS、Dravet综合征和TSC相关癫痫的孤儿药资格认定。GW公司目前正在进行一项治疗TSC相关癫痫的额外3期临床试验。
8 | WHIM综合征 |
X4P-001治疗WHIM综合征积极的额外2期数据
来源：X4 Pharmaceuticals 官网
X4 Pharmaceuticals公司宣布了X4P-001治疗WHIM综合征（WHIM syndrome）患者积极安全性和临床活性的额外2期临床数据。WHIM综合征是一种罕见的原发性免疫缺陷疾病。
“X4P-001治疗WHIM综合征是X4公司的领先候选产品，我们团队正在迅速推进3期试验，目标是将X4P-001带给全球缺乏获批特异性疗法的WHIM综合征患者，”X4公司总裁兼首席执行官Paula Ragan 博士说，“基于这些有利的2期结果，我们对未来的道路充满信心，期待2019年上半年启动关键3期试验。”
WHIM综合征是一种由CXCR4受体基因突变导致易受某些类型感染影响的原发性免疫缺陷疾病。WHIM是该综合征典型临床症状的缩写：疣（Warts）、低丙球蛋白血症（Hypogammaglobulinemia）、感染（Infections）和先天性骨髓粒细胞缺乏症（Myelokathexis）。在原发性免疫缺陷的总类中，美国有1.5万至10万名患者。目前还没有获批的WHIM综合征疗法。
10 | X连锁低磷酸盐血症 |
加拿大卫生部批准Crysvita™用于治疗X连锁低磷酸盐血症
来源：Ultragenyx Pharmaceutical 官网
Ultragenyx Pharmaceutical公司近期宣布：加拿大卫生部批准Crysvita™（burosumab注射剂）用于治疗X连锁低磷酸盐血症（X-linked hypophosphatemia，XLH）成人和1岁及以上儿科患者。该产品预期2019年初可作为处方药用于加拿大患者。
“Crysvita的获批为加拿大XLH患者提供了靶向这种罕见而使人衰弱疾病潜在病因的首个治疗选择，”Ultragenyx公司首席执行官兼总裁Emil D. Kakkis博士说，“一年之内，Crysvita相继在美国、欧洲和加拿大获得批准。Ultragenyx和Kyowa Kirin正在其他国家寻求监管申请，以确保全世界XLH患者都能尽快获得Crysvita。”
XLH是一种罕见的遗传性进行性终生骨骼疾病，其特征是FGF23过量产生导致肾脏磷酸盐消耗。该病可能影响儿童和成人。在儿童中，XLH可引起佝偻病，导致发育迟缓和身材矮小。XLH成人患者骨折、骨骼软化和僵硬的风险增加。
11 | 罕见遗传性代谢病 |
Evotec和Immuneering公司合作为罕见遗传性代谢病寻找新的小分子
Evotec AG公司近日宣布与Immuneering公司建立研究合作，为罕见遗传性代谢病寻找新的小分子。
该研究合作将Evotec公司领先的诱导多能干细胞（iPSC）平台和广泛的药物发现能力与Immuneering公司独特的人工智能驱动的药物发现平台结合在一起，以加速对新靶点配体识别。
Evotec公司首席科学官Cord Dohrmann博士说：“我们非常高兴能与Immuneering公司合作，将其独特的人工智能驱动的方法用于配体识别。这是开发溶酶体失调新型药物的重大机会，溶酶体失调在许多存在高度未满足医疗需求的罕见遗传代谢和神经退行性疾病中驱动不同的临床表现。我们期待着探索这些技术的强大组合，并增强我们核心领域的药物发现能力。”
12 | 多发性硬化症（MS） |
ATA190治疗MS患者的1期临床试验结果
来源：Atara Biotherapeutics 官网
Atara Biotherapeutics公司最近宣布：与昆士兰大学QIMR Berghofer医学研究所（QIMR Berghofer Medical Research Institute）合作进行的1期临床研究的结果在线发表于JCI Insight杂志。文章描述了所观察到的ATA190（Atara公司自体EBV-特异性T细胞免疫疗法）治疗进展型多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）患者的临床发现。
“我们之前介绍了ATA190治疗进展型MS患者有前景的初始结果，此次发表的结果证实了我们更早期的观察，”昆士兰大学教授Michael Pender和QIMR Berghofer免疫疗法和疫苗开发中心协调员Rajiv Khanna说，“该研究的发现进一步支持靶向EBV-阳性B细胞是一种潜在的新型MS治疗方式，值得进一步研究。”
13 | EBV相关平滑肌肉瘤（EBV+LMS） |
tab-cel®治疗EBV相关平滑肌肉瘤整体耐受性和应答良好
来源：Atara Biotherapeutics 官网
Atara Biotherapeutics公司前不久发布的结果表明tab-cel®（tabelecleucel）治疗EBV相关平滑肌肉瘤（EBV+LMS）整体耐受性和应答良好。EBV+LMS是一种发生在移植和免疫抑制患者中的罕见软组织肉瘤，通常是一种侵袭性的放疗和化疗抵抗性疾病，患者预后较差。
“EBV+LMS的结果是tab‑cel®有前景的第二个例子，之前我们已经在鼻咽癌（NPC，一种难治性EBV相关实体瘤）中看到了令人鼓舞的应答结果，”Atara公司研发全球负责人Dietmar Berger博士说道。
Tab-cel®（tabelecleucel）是Atara公司开发中最先进的T细胞免疫疗法，潜在用于治疗那些利妥昔单抗治疗失败的EBV相关移植后淋巴增生性障碍（EBV+PTLD）和其他EBV相关血液及实体瘤（包括NPC）患者。2015年2月，美国食品与药物管理局（FDA）授予tab-cel®治疗同种异体造血细胞移植（HCT）后EBV+PTLD的突破疗法资格认定。2016年10月，tab-cel®进入欧洲药物管理局（EMA）优先药物（PRIME）监管路径。此外，tab-cel®还获得了美国和欧盟的孤儿药地位。
14 | 癫痫性脑病 |
OV935/TAK-935治疗罕见癫痫成人患者的1b/2a期试验结果
图片：Homology Medicines 官网
Ovid Therapeutics公司最近宣布了OV935/TAK-935治疗发育和癫痫性脑病（developmental and epileptic encephalopathies，DEE）1b/2a期临床试验的结果。这项为期12周的试验共招募18名现有治疗方案未能成功的成人患者。试验达到安全性和耐受性的主要终点，表明OV935总体耐受性良好。探索性分析显示，癫痫发作频率的降低与成人多发性DEE患者血浆24-羟基胆固醇（24HC）水平下降有关。
OV935是一种首创、强力、高选择性的胆固醇-24-羟化酶（CH23H）抑制剂，目前正在被研究作为治疗癫痫的新方法。临床前数据提示，抑制脑CH24H可经由NMDA受体间接减少谷氨酸能信号发射，同时调节神经胶质功能和炎症，可能影响疾病病理和癫痫发生。
FDA已经授予OV935治疗Dravet综合征（Dravet syndrome）和Lennox-Gastaut综合征（LGS）的孤儿药资格认定。
15 | 肌萎缩侧索硬化症（ALS） |
BIIB067作为肌萎缩侧索硬化症潜在疗法的独家许可
来源：Ionis Pharmaceuticals 官网
百健公司（Biogen Inc）前不久宣布：行使其选择权，从Ionis Pharmaceuticals公司获得开发和商业化BIIB067（IONIS-SOD1RX）作为携带超氧化物歧化酶1（SOD1）突变肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者潜在疗法的全球、独家许可。SOD1 ALS是家族性ALS的一种亚型，约占全部ALS病例的2%。
“百健和Ionis拥有共同的目标，即为这种存在重大未满足医疗需求的严重神经疾病患者提供创新疗法，” 百健公司研发执行副总裁Michael Ehlers博士说道。
BIIB067是一种SOD1信使核糖核酸（mRNA）的反义寡核苷酸（ASO）RNase H介导的抑制剂，正在开发用于治疗伴有SOD1突变的ALS。BIIB067与SOD1 mRNA结合，通过RNase-H降解SOD1 mRNA，并减少蛋白质产生。这被认为可以降低突变SOD1毒性，并通过提高SOD1突变ALS患者的生存和功能而提供治疗益处。BIIB067在1期研究中期分析中证明了生物学验证和概念验证。
16 | 神经母细胞瘤 |
加拿大卫生部批准Unituxin®治疗儿科高危神经母细胞瘤
United Therapeutics公司近日宣布：加拿大卫生部批准PrUnituxin（注射用dinutuximab）联合粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、白介素-2（IL-2）和13-顺维A酸（RA）用于治疗之前因一线多药、多模式疗法而至少实现部分缓解的高危神经母细胞瘤儿科患者。
Unituxin是一种GD2结合的单克隆抗体，2015年3月获得FDA批准。
参考来源：
1.https://zynerba.com/zynerba-pharmaceuticals-announces-sustained-improvements-in-emotional-and-behavioral-symptoms-of-fragile-x-syndrome-through-12-months-of-treatment-with-zyn002/
2.https://globenewswire.com/news-release/2018/11/27/1657321/0/en/Cytokinetics-Completes-Enrollment-in-FORTITUDE-ALS-Phase-2-Clinical-Trial-of-Reldesemtiv-in-Patients-With-ALS.html
3.https://www.argenx.com/en-GB/news-internal/argenx-provides-detailed-data-from-phase-2-clinical-trial-of-efgartigimod-in-immune-thrombocytopenia-and-phase-12-clinical-trial-of-cusatuzumab-in-acute-myeloid-leukemia/30208/
4. http://investors.ovidrx.com/phoenix.zhtml?c=254470&p=irol-newsArticle&ID=2379776
5.https://www.sobi.com/en/investors/data-presented-ash-support-emapalumab-innovative-targeted-therapeutic-option-primary-hlh
6.http://www.minoryx.com/minoryx_therapeutics_-announces_early_completion_of_patient_randomization/
7.http://ir.gwpharm.com/news-releases/news-release-details/gw-pharmaceuticals-announces-second-positive-phase-3-pivotal-0
8.http://www.x4pharma.com/news/x4-pharmaceuticals-presents-additional-positive-phase-2-results-for-x4p-001-in-whim-syndrome-continues-on-path-to-initiation-of-phase-3-trial/
9. http://ir.fibrocell.com/phoenix.zhtml?c=253777&p=irol-newsArticle&ID=2380236
10.http://ir.ultragenyx.com/news-releases/news-release-details/ultragenyx-and-kyowa-kirin-announce-health-canada-approval
11.https://immuneering.com/news/evotec-and-immuneering-to-collaborate-on-artificial-intelligence-ai-driven-ligand-identification-for-rare-hereditary-metabolic-diseases/
12.http://investors.atarabio.com/news-releases/news-release-details/atara-biotherapeutics-announces-publication-phase-1-study
13.http://investors.atarabio.com/news-releases/news-release-details/atara-biotherapeutics-presents-positive-efficacy-and-safety
14. http://investors.ovidrx.com/phoenix.zhtml?c=254470&p=irol-newsArticle&ID=2380813
15.http://ir.ionispharma.com/news-releases/news-release-details/biogen-exercises-option-ionis-develop-and-commercialize
16.https://ir.unither.com/news-releases/news-release-details/health-canada-approves-unituxinr-treatment-pediatric-high-risk
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