修饰基因研究为腓骨肌萎缩症提供潜在治疗靶点 | 资讯

罕见病信息网 2022-04-17

腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth，CMT）是影响人类外周运动神经和/或感觉神经的最常见的遗传性神经系统疾病。CMT1A（CMT最常见的亚型）这样的单基因疾病，是由单个基因缺陷导致的。但是，该病的临床表现和严重程度差异较大，这引起了医务人员的注意：究竟是什么因素引起了这些差异？

一项最近发表于《神经肌肉疾病杂志》（Journal of Neuromuscular Diseases）的研究发现，尽管所有CMT1A患者都存在相同的单基因缺陷，但至少4种临床特征与次要修饰基因相关。

“修饰基因研究为发现其他治疗靶点提供了重要途径，并强调了单基因疾病比之前想象的要复杂得多。”美国迈阿密大学人类遗传学系和Hussman人类基因组学研究所首席研究员Stephan Züchner博士解释说，“我们在全基因组层面无偏倚地探索了临床表现与基因修饰位点之间的相关性，这在CMT领域是突破性的，也是罕见病领域中最重大的研究。该研究也证明了这种方法的可行性，所以应该鼓励科学家在罕见疾病中寻求数据汇总和标准化方案，以便更全面地了解罕见病的遗传学结构。”

该研究主要关注近1000名欧洲血统的CMT1A患者，他们接受了9年标准方案治疗。研究人员使用这些患者的DNA样本对超过600000个基因组标志物进行了基因分型，并进行了单纯病例全基因组关联研究（GWAS），在644名欧洲血统个体中确定与特定临床结果的潜在遗传关联。

研究人员寻找了单核苷酸多态性（SNPs），SNPs是个体间DNA序列中单个核苷酸改变而导致的DNA序列多态。然后，他们调查SNPs是否与CMT1A的14种临床表现在统计学上相关，比如疾病严重程度（使用CMT神经病变评分[CMTNS]衡量）、运动症状、感觉症状、肌肉力量、足部畸形，脊柱侧凸和听力丧失等。“这使得我们能够广泛筛选基因组，寻找与特定临床结果相关的标志物。”Züchner博士说道。

我们确定了包含候选基因的重要基因组位点。发现CMT1A的4种亚表型（包括使用餐具困难、听力丧失、感觉能力下降和CMTNS评分）与特定SNP或染色体区域相关。例如，364名患者中的16%遭受受听力丧失影响。在这些个体的5号染色体上发现了“暗示性关联信号”（suggestive associations signals）。这些关联信号受引导SNP（lead SNP）及其周围多个SNPs的支持。其它临近基因也被发现受到影响，而这些基因在之前的研究中未发现与听力丧失有关联。

“这仍是一项高级别的统计探索，对个体患者的益处尚未完全了解。如果可能的话，在未来，我们将能够使用这些修饰基因信息来更准确地预测个体的疾病自然病程。”Züchner博士评论道，“随着新的基因疗法和小分子筛选技术的成熟，我们可以更快地利用这些靶点。”

研究人员预计，GWAS分析也可应用于其他遗传性疾病，以便对可能致病的所有遗传因素进行更细致的理解。

肌肉萎缩症协会（Muscular Dystrophy Association）的数据显示，CMT1A约占CMT1病例的60%。CMT1是一种常染色体显性脱髓鞘形式的CMT，其特征是肌肉无力、萎缩和感觉改变等，主要发生在外周神经，特别是足部、小腿、手部和前臂。CMT1A患者通常在青春期出现症状，但仍然可以活动，预期寿命不受影响。

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