十五种罕见疾病，药研新进展 | YAO闻快讯

1

氨基酸脱羧酶缺乏症

基因疗法PTC-AADC数据公布

来源：PTC网站

PTC治疗公司最近宣布，其研究性基因疗法PTC-AADC治疗芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症（AADC）患者的最新结果。这些数据表明，患者在运动、认知和语言方面均有临床意义的持续改善。这些包括坐、走和说话能力的改善，是根据治疗后长达5年的随访获知的。PTC-AADC是一种一次性的基因治疗方法，将人类多巴脱羧酶（DDC）基因注入壳核，从而支持关键神经递质的产生。

（注：aromatic L-aminoacid decarboxylase，简称AADC）

 “我们有望在年底前向FDA提交BLA申请，并为即将推出的首个针对AADC缺乏症患者商业化疗法而感到自豪，这符合我们为罕见病患者提供临床分化治疗的使命。”AADC缺乏症是一种由DDC基因突变引起的罕见遗传性疾病，导致功能性AADC酶缺乏，该酶负责关键神经递质多巴胺和5-羟色胺合成的最后一步。目前还没有批准解决根本原因的治疗方法。

2

肺动脉高压

rodatristat ethyl的1期数据公布

Altavant科学公司前不久公布了其每日一次口服rodatristat ethyl治疗肺动脉高压（PAH）的机理性临床前药效学和1期数据。这些数据以简短口头报告形式呈现，题为“每天一次口服rodatristat ethyl（RVT-1201）可减少5-羟色胺生物合成，与PAH动物模型中相关的血管重构的逆转疗效相当”。Rodatristat ethyl在健康志愿者的2个1期研究中均显示出良好的安全性和耐受性。Altavant目前正在2a期ELEVATE 1概念验证研究中评估rodatristat ethyl治疗PAH患者的疗效。

（注：pulmonary arterial hypertension，简称PAH）

肺动脉高压（PAH）是一种罕见的进行性疾病，其特征是肺小动脉的血管收缩、细胞增殖和重构。这些变化导致动脉高压，右心劳损，最终导致右心衰竭和死亡。尽管已经有一些被批准的治疗PAH的方法，但主要是通过血管舒张来帮助缓解症状，没有一种方法能逆转疾病的进程。PAH的长期生存率很低，高危患者5年生存率不到40%。

3

范可尼贫血

RP-L102 的1/2期临床试验结果公布

来源：Rocket网站

Rocket 医药公司最近展示了RP-L1021/2期临床试验的最新长期随访结果。RP-L102是该公司基于慢病毒载体（LVV）治疗范可尼贫血（FA）的基因疗法。正在进行的RP-L102的1/2期研究是一项开放标签的单中心研究，旨在评估“Process A”RP-L102的安全性和有效性，其中无需使用任何用于异基因移植的预处理方案。

（注：Fanconi Anemia ，简称FA）

Bueren博士指出：“这些结果表明，在没有任何预处理方案的情况下，自体基因修正的造血干细胞移植对FA患者是可行的。这表明该治疗方法作为最佳血液学疗法的潜力，同时避免了异基因移植相关的严重副作用，包括移植后死亡的风险和患头颈癌的高风险。无毒状态并恢复血细胞总数的治疗能力是对患者及他们家庭生活改变的进步，也是科学界20年不懈努力为FA患者寻找最小毒性替代疗法的胜利。”

4

丙酮酸激酶缺乏症

RP-L301基因疗法获IND许可

来源：Rocket网站

Rocket 医药公司近期宣布，FDA已批准RP-L301的新药研究申请（IND）。RP-L301是该公司基于慢病毒载体（LVV）的基因疗法，用于治疗丙酮酸激酶缺乏症（PKD）。IND许可前，西班牙药品和保健品管理局（AEMPS）已于9月授予RP-L301研究药品档案（IMPD）许可。全球1期开放性单臂临床试验将在美国和欧洲共招募了6名输注依赖性PKD的成人及儿童患者。

（注：Pyruvate KinaseDeficiency ，简称PKD）

该试验将由三个队列组成，以评估RP-L301在幼儿、青少年和成人患者中的疗效。Rocket打算在进行儿科患者试验之前完成成人队列试验。该试验旨在评估RP-L301的安全性、耐受性和初步疗效。丙酮酸激酶缺乏症（PKD）是一种罕见的单基因红细胞疾病，由丙酮酸激酶编码的PKLR基因突变引起，该酶是红细胞糖酵解途径的关键组成部分。PKLR基因突变导致红细胞破坏增加，发病程度从轻度贫血到危及生命都有可能，儿童是最常见和最严重的患者亚群。

5

多系统萎缩

减缓疾病进展药物的测试

The National Hospital for Neurology and Neurosurgery (NHNN)

多系统萎缩（MSA）可以引起诸如运动迟缓、肌强直和震颤等症状，与帕金森病相似。在一些患者中，主要影响平衡能力，且患者会出现低血压、说话、膀胱和肠道控制的问题。研究人员认为，在MSA新疗法方面有着巨大的未满足的需求。

（注：Multiple SystemAtrophy，简称MSA）

在一项由Tom Foltynie教授（UCL-IoN和UCLH-NHNN）领导的试验性研究中，研究人员将测试exenatide（获批准治疗2型糖尿病的药物）是否能减缓该病症状的进展。在初步研究中，确诊为MSA少于5年的患者（包括经详细临床检查确诊的疑似MSA患者）将随机分为两组。Foltynie教授说：“MSA患者迫切需要减缓或阻止这种疾病发展的疗法。现有药物治疗的疗效有限，并且疾病进展速度很快，这意味着，在确诊后的最初几年内，一些患者就会出现严重残疾。

6

克罗恩病

PRV-6527的2a临床经验结果公布

来源：ProventionBio网站

Provention生物公司近期公布了其随机安慰剂对照2a期PRINCE临床试验的最新结果，该试验旨在评估每日两次口服集落刺激因子-1受体（CSF-1R）小分子抑制剂PRV-6527的疗效。PRINCE研究共招募了93名中、重度克罗恩病（Crohn's disease）患者，这些患者既有初次接受生物疗法（约70%），也有之前对至少一种生物药物无效的（约30%）。研究的主要疗效终点是第12周克罗恩病活动指数（CDAI）评分的变化。

PRV-6527总体上具有良好的安全性和耐受性，没有与药物相关的严重不良事件。根据与Provention的许可协议，Janssen有权回购PRV-6527，需一次性支付5000万美元和未来净销售额的个位数版税。而如果Janssen没有收回PRV-6527，Provention可以在全球范围内将该项目再授权给炎症性肠病领域的另一个合作伙伴。

来源：Protagonist网站

另外，Protagonist治疗公司最近宣布，PTG-200（也称为JNJ-67864238）治疗中、重度克罗恩病患者的2期研究中实现首位患者服药。PTG-200是一种口服、肠道限制性白细胞介素-23受体（IL-23R）拮抗剂，用于炎症性肠病的潜在治疗。Protagonist治疗公司和Janssen研发部门正在联合开发PTG-200，并共同完成克罗恩病治疗的2期临床概念验证试验。

在健康志愿者中进行的1期随机、双盲、安慰剂对照、单剂量和多剂量递增试验的结果表明，PTG-200具有良好的耐受性，其药代动力学指标符合PTG-200的肠道限制性设计。Protagonist治疗公司前不久也宣布，PTG-300治疗真性红细胞增多症（polycythemia vera，PV）患者的2期研究完成首位患者给药，PV是一种骨髓增生性疾病，其特征是红细胞过度生成。

7

儿童生长激素缺乏症

TransCon人类生长激素的中国3期临床研究启动

维昇药业最近宣布，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了其一项新药（IND）申请，以启动TransCon人生长激素（TransCon-hGH）治疗儿童生长激素缺乏症（GHD）患者的3期研究。TransCon-hGH有望成为中国首个长效生长激素（LAGH）疗法，可以释放未经修饰的生长激素（与日常治疗中使用的生长激素相同），每周给药一次。最近，EC已授予TransConhGH治疗GHD孤儿药资格认定。目前，美国和欧洲还没有获批的长效生长激素疗法。

GHD是指由于hGH生产或分泌功能受损而引起的生长缺陷。GHD严重影响儿童身心健康，发病率约为1/10000~1/1000。儿童单纯性GHD表现为身材矮小，生长速度缓慢以及低血糖倾向。未治疗者成年时男性平均身高143厘米，女性130厘米。

8	高嗜酸性粒细胞综合征

Nucala(mepolizumab)的关键研究积极结果

来源：GSK网站

葛兰素史克公司（GSK）近期宣布了Nucala（mepolizumab）治疗高嗜酸性粒细胞综合征（HES）患者的关键研究的积极结果，Nucala成为首个在这种罕见疾病治疗方面显示出减少HES恶化的药物。根据这些数据，葛兰素史克计划在2020年进行监管申请。Mepolizumab未在世界上任何地方被批准用于治疗HES。

（注：HypereosinophilicSyndrome，简称HES）

HES是一种罕见的炎症性疾病，影响全球约20000人。该病患者具有持续和明显的嗜酸性粒细胞过量产生。如果不进行治疗，HES的症状会逐渐恶化，甚至危及生命。关键性3期研究共招募108名患者，是一项为期32周、随机、双盲、安慰剂对照的研究，旨在研究每四周一次皮下注射300毫克（3×100）mepolizumab对青少年和成人重度HES患者的有效性和安全性。

9

先天性肌无力综合征

 amifampridinephosphate的3期研究结果

来源：Catalyst网站

Catalyst 医药公司近期公布了其CMS-001临床研究的顶线结果，该研究是一项评估amifampridine phosphate治疗2岁及以上成人和儿童基因确诊先天性肌无力综合征（CMS）症状的3期研究。该公司的主导产品Firdapse（amifampridine phosphate）目前已被批准用于治疗成人Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS），并正在研究用于治疗CMS和其他神经肌肉和神经疾病适应症。

（注：CongenitalMyasthenic Syndromes，简称CMS）

CMS-001是首次在基因确认的CMS患者中进行的双盲、安慰剂对照的临床试验。在该试验中，招募了20名受试者，并从2个周期内、2个治疗交叉研究中随机分配了16个受试者，以评估Firdapse在被诊断为某些CMS基因亚型的患者（2岁及以上）中的疗效和安全性。该公司还报告说，有望在今年年底之前完成amifampridine phosphate治疗抗MuSK抗体阳性重症肌无力（MuSK-MG）患者的临床试验招募，并将在2020年上半年公布临床试验的主要数据。该公司还将在2020年上半年报告SMA 3型概念验证研究的主要结果。

10

骨髓增生异常综合症

NEXI-001获1/2期试验IND许可

来源：NexImmune网站

NexImmune获得了首个细胞治疗产品的研究新药申请（IND）许可。NEXI-001正在开发用于治疗异基因造血细胞移植（allo-HCT）后复发的急性髓系白血病（AML）或骨髓增生异常综合征（MDS）患者。

（注：myelodysplasticsyndrome，简称MDS）

NEXI-001的1/2期试验将在美国各地的临床站点开始招募患者。这项试验是一项多中心、剂量递增、开放标签、单臂研究，旨在评估移植供体来源的T细胞治疗allo-HCT后复发的AML或MDS患者的安全性、耐受性和初步疗效。该试验将评估两个剂量递增水平，每个剂量递增队列将分别招募三名患者，在最初的安全性评估阶段之后，将招募多达20名患者进入剂量扩展阶段。所有患者都将至少随访一年。

11

遗传性血管水肿

BCX7353的最新临床试验结果

来源：BioCryst网站

BioCryst医药公司最近公布了其APeX-S和APeX-2试验为期48周的结果，以及BCX7353（研发项目）的商业化和市场化推广。APeX-2和APeX-S的48周综合分析均未显示新的安全性问题。BCX7353在接受治疗的342名患者中（每天口服的剂量为232患者年）是安全的，并且具有总体良好的耐受性。最常见的不良事件是普通感冒，在BCX7353组和安慰剂组患者中发生的频率相似。胃肠道事件导致3%的患者停用BCX7353。342名受试者中有3名（0.9%）出现与药物相关的严重不良事件，并在停止或中断BCX7353给药后得到解决。

另外，BioCryst医药公司近期宣布，该公司已准许Tori 医药公司对BCX7353在日本的商业化权利，BCX7353是一种预防遗传性血管水肿（HAE）发作的口服、每日一次的治疗方法。BioCryst已获得BCX7353的孤儿药和Sakigake资格认定，并计划在2020年第一季度向药品和医疗器械管理局（PMDA）提交日本新药申请（JNDA）。

12

进化性肌肉骨化症

BCX9250的1期试验开始

来源：BioCryst网站

BioCryst医药公司前不久宣布其BCX9250的一期临床试验已开始，BCX9250是BioCryst发现并开发的一种口服激活素受体样激酶-2（ALK-2）抑制剂，用于治疗进行性肌肉骨化症（FOP）。1期试验将评估健康志愿者口服单次或多次递增剂量BCX9250的情况。该公司预计将在2020年下半年公布试验结果。在临床前研究中，BCX9250在动物模型中显示出靶向激酶、选择性、安全性和对异位骨化（HO）的强烈抑制作用的效力。

（注：fibrodysplasiaossificans progressiva，简称FOP）

进行性肌肉骨化症是一种罕见的严重致残性疾病，其特征是正常骨骼外不规则骨形成，也称为异位骨化（HO）。HO可发生在肌肉、肌腱和软组织中。随着时间的推移，FOP患者会受到这种不规则骨化的束缚，运动受限，关节融合，导致畸形和早亡。目前还没有批准的FOP治疗方法。

13

小胖威利综合征

Livoletide的2b期临床研究完成患者招募

来源：Millendo网站

Millendo治疗公司最近宣布，其livoletide治疗Prader-Willi综合征（PWS）的关键的2b/3期临床研究ZEPHYR中的2b期部分，已完成8至65岁患者的招募。这项研究是有史以来进行的最大的PWS研究之一，涉及全球38个临床试验点共150多名患者，旨在评估livoletide治疗PWS患者进食相关行为的安全性和有效性。预计在2020年上半年公布最新结果，并将支持livoletide的新药申请（NDA）。

ZEPHYR研究于2019年3月启动，是一项分为两部分的、随机、双盲、安慰剂对照的关键2b/3期研究。到目前为止，所有完成该研究2b期部分核心期的患者已进入9个月的安全性扩展期。Millendo继续在全球范围内实施修改方案，增加了4至7岁的PWS患者队列，招募儿童患者的网站将继续积极招募。Millendo已获得FDA授予livoletide治疗PWS的快速通道资格，和EMA的孤儿院资格认定。

14

脆性X染色体综合征

Transdermal Cannabidiol在美国获专利

来源：Zynerba网站

Zynerba医药公司近期宣布，美国专利和商标局已正式发给名为“Cannabidiol治疗脆性X综合征”的美国专利号10471022，其中包括针对治疗脆性X综合征的方法的权利，每天经皮给药250 mg或500 mg Cannabidiol（CBD）凝胶或霜剂。这项新专利将于2038年到期。

Zygel目前正在CONNECT-FX中进行研究，这是一项关键的、多国的、随机的、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估Zygel对204名FMR1基因突变的3-17岁FXS患者的疗效和安全性。主要终点是异常行为量表-群体fxs特定(ABC-CFXS)社会回避子量表从基线到治疗期末的改变。已经完成双盲阶段的患者现在进入12个月的开放标签阶段。该公司预计将在2020年上半年公布顶级数据。

15

低丙种球蛋白血症等

FDA授予Mavorixafor突破性疗法资格

来源：X4网站

X4制药公司最近宣布，FDA已授予MAVORIXAOP（X4P—01）突破性疗法资格，用于治疗成年WHIM（疣、低丙种球蛋白血症、感染和骨髓粒细胞）综合征，这是一种罕见的遗传性疾病，由CXCR4受体基因突变引起的原发性免疫缺陷疾病。Mavorixafor是一种潜在的同类第一的、每日一次口服的、趋化因子受体CXCR4小分子拮抗剂，目前一项治疗WHIM综合征的关键性3期全球临床试验（4WHIM）正在进行中。

FDA在2018年以及EC在2019年都已授予Mavorixafor治疗WHIM综合征的孤儿药资格。X4也正在开发治疗严重先天性中性粒细胞减少症（SCN）、Waldenström巨球蛋白血症（WM）和透明细胞肾癌（ccRCC）的药物。WHIM综合征是一种罕见的原发性免疫缺陷疾病，由CXCR4受体基因突变引起，而该综合症的特征性临床症状为疣、低丙种球蛋白血症、感染和骨髓粒细胞。

参考来源（可上下滑动）：

1.http://ir.ptcbio.com/news-releases/news-release-details/ptc-therapeutics-announces-results-long-term-aadc-deficiency

2.https://roivant.com/altavant-sciences-presents-data-at-chest-2019-supporting-once-daily-dosing-of-rodatristat-ethyl-for-the-treatment-of-pulmonary-arterial-hypertension/

3.https://rocketpharmaceuticals.gcs-web.com/news-releases/news-release-details/rocket-pharmaceuticals-presents-first-evidence-long-term

4.https://rocketpharmaceuticals.gcs-web.com/news-releases/news-release-details/rocket-pharmaceuticals-announces-clearance-ind-rp-l301-gene

5.https://www.uclh.nhs.uk/News/Pages/ResearchersbegintrialofdrugtoslowprogressionofneurodegenerativeconditionMultipleSystemAtrophy.aspx

6.http://investors.proventionbio.com/2019-10-22-Provention-Bio-Reports-Top-Line-Results-from-Phase-2a-PRINCE-Clinical-Trial-with-PRV-6527-an-Oral-CSF-1R-Inhibitor-in-Patients-with-Moderate-to-Severe-Crohns-Disease

http://investors.protagonist-inc.com/news-releases/news-release-details/protagonist-therapeutics-announces-first-patient-dosed-phase-2

http://investors.protagonist-inc.com/news-releases/news-release-details/protagonist-therapeutics-initiates-phase-2-study-novel-hepcidin

7.https://www.prnewswire.com/news-releases/visen-pharmaceuticals-announces-china-phase-3-clinical-study-initiation-for-transcon-human-growth-hormone-the-first-unmodified-long-acting-growth-hormone-in-china-300945559.html

8.https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/nucala-mepolizumab-is-the-first-treatment-to-show-a-significant-reduction-in-flares-for-patients-with-hypereosinophilic-syndrome-hes/

9.https://ir.catalystpharma.com/news-releases/news-release-details/catalyst-pharmaceuticals-announces-top-line-results-cms-001

10.https://www.neximmune.com/nexImmune-receives-IND-clearance-for-phase-1-and-2-trial-in-acute-myeloid-leukemia-myelodysplastic-syndrome.html

11.http://ir.biocryst.com/news-releases/news-release-details/new-clinical-trial-results-and-market-research-support

http://ir.biocryst.com/news-releases/news-release-details/biocryst-announces-partnership-torii-pharmaceutical

12.http://ir.biocryst.com/news-releases/news-release-details/biocryst-begins-phase-1-trial-bcx9250-oral-alk-2-inhibitor

13.https://investors.millendo.com/news-releases/news-release-details/millendo-therapeutics-completes-patient-recruitment-pivotal

14.https://zynerba.com/zynerba-pharmaceuticals-receives-new-u-s-patent-for-treatment-of-fragile-x-syndrome-with-transdermal-cannabidiol/

15.http://investors.x4pharma.com/news-releases/news-release-details/x4-pharmaceuticals-receives-breakthrough-therapy-designation-fda

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