母亲孕期的白介素—6（IL-6）水平可预测新生儿的脑连通性及其之后的工作记忆
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前言：
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来自俄勒冈健康与科学大学的Marc D. Rudolph等研究者在Nature Neuroscience杂志上发文表示，母亲孕期的血清白介素—6（IL-6）水平可预测新生儿的脑连通性及其未来的工作记忆。研究者首先测得母亲怀孕期间的IL-6浓度，接着采集了新生儿的fMRI成像数据，然后在新生儿两岁时测得了他们的工作记忆能力。他们发现，怀孕期间的母体IL-6浓度可以估计新生儿大脑子网络内部和子网络间的功能连接。此外，模型中权重较大的脑区，与工作记忆元分析中确定的相关脑区有很大的重叠。而且，母亲孕期的IL-6水平也可以直接预测其子代两岁时的工作记忆。
关键词：母体炎症；新生儿；神经发育；工作记忆；功能连接
动物模型的流行病学研究证据表明，母体孕期炎症会增加子代罹患孤独症、精神分裂症、ADHD和抑郁症等精神疾病的概率。炎症不仅只来源于感染或外伤，还可能受生态环境、社会心理环境和身体健康等因素影响。发育中的胎儿通过母亲-胎盘-胎儿获得关于胎外环境的线索，其中就包括母体的炎症进程。我们将IL-6作为母亲全身炎症的指标，来探究炎症对于新生儿脑神经系统发育和认知能力的影响。工作记忆是执行功能的核心组成部分，其涉及到社会技能、学术表现和心理健康等等。
为此，研究者采集了84名新生儿的数据（M=25.45d, s.d.=12.09 d;50% female）及其母亲的数据(N=84;M=28.48 years,s.d.=5.15 years)。母亲的排除标准如下：孕妇在怀孕期间使用精神药物;孕妇在怀孕期间使用皮质激素;孕妇在怀孕期间使用酒精或药物;患有已知的先天性、遗传性或神经系统疾病（例如，唐氏综合症、脆性X染色体综合症等）。IL—6的采集分别在母亲孕期的早期、中期和晚期。静息态数据在新生儿大约四周时的自然睡眠状态下获得。在子女2岁时测量了他们的工作记忆表现（Spin the Pots task）。
数据处理分析流程与结果
使用FSL和4dfp(ftp://imaging.wustl.edu/pub/raichlab/4dfp_tools/)等数据处理工具，对fMRI数据进行了预处理。预处理步骤包括：
（1）回归了六列头动参数；
（2）回归了全脑信号；
（3）回归了脑室ROI的脑室平均信号；
（4）回归了脑白质ROI的脑白质平均信号；
（5）回归了全脑、脑室和白质信号的一阶导数；
（6）对信号进行滤波（0.009Hz<f<0.08）。
此外，研究者还根据头动信息删除了头动大于3mm的volume。预处理后，新生儿平均有5分钟以上的数据（M=5.33，S=0.072）。之后，使用下述软件进行了统计分析和结果呈现：Matlab 2014b 、 Gephi 0.9.2 network visualization software。
研究者接着使用PLSR（偏最小二乘法）来评估新生儿大脑功能连接和平均母IL-6的变化之间的联系，并利用机器学习的方法和随机重采样来估计广义模型的性能（图1）。研究者从公认的十个大脑子网络出发，基于新生儿脑功能连接估算妊娠期孕妇IL-6的平均浓度。考虑到妊娠期间IL-6浓度之间的高度相关性，最终使用母亲三次测量的IL-6的平均水平(r = 0.553–0.684, P<0.001)。在多个大尺度脑网络子系统中，发现新生儿脑功能连接与孕期间母血IL-6浓度之间存在显著的相关性（表1和图1）。
图1.静息态功能连接、随机重采样和偏最小二乘法的方法概览
然后，研究者使用kolmogorov-smirnov(Ks)方法进行多重比较校正，突出显示那些与母体IL-6相关的子网络内和子网络间模型（P<0.001），对每个子网络内和子网络间模型的最强关系进行初步筛选(结果见表1)。此外，研究者使用嵌套留一交叉验证法(Nested leave-one-outcross-validation,Loocv)来检查结果。
表1. 偏最小二乘法结果
图2.大脑子网络间与子网络内连接与母体IL-6的联系
a.实际和估计的母亲IL-6值之间的相关性的分布。
b.使用Gephi 软件显示的脑子网络内部和子网络之间的连接与IL-6水平的显著联系。
图3.预测特征(ROIS)在脑子网络内部和子网络之间与平均母体IL-6的相关
据此，研究者认为新生儿大脑功能连接的特征与妊娠期间母体的IL-6浓度密切相关，特别是母体怀孕期间SUB↔DAN (Cohen’s d=1.765),SUB↔CER (d=1.023), VIS↔DAN (d=0.869) andSAL↔ CON (d=0.775)的连接网络。而SAL, DAN 和SUB这三个网络似乎起主导作用。
之后，研究者又发现与工作记忆重叠相关的脑区在预测IL-6的模型中具有更大的权重。这一结果表明，大脑中与工作记忆有关区域的连接改变可能与怀孕期间母体较高的IL-6水平有关。最后，研究者使用PLSR 模型，发现母体孕期的IL-6浓度可以直接预测子女2岁时的工作记忆表现（N=46，M=24.66 months,s.d.=0.73 months; 48% female）。孕妇平均的IL-6浓度和子女两年后的工作记忆为负相关（r=-0.314;P=0.03），它证明了增加的免疫系统激活与子女2年后的工作记忆能力下降有关。
图4.母亲IL-6水平与新生儿脑功能连接、工作记忆的关系
a.将预测特征覆盖在与工作记忆有关的体素元分析图上，在该样本中，新生儿的评估数据(N = 46)是通过Neurosynth software得到的。
b.元分析工作记忆脑区的mask内与mask外的β权重之和(即节点强度)。
c. 使用三次孕期中测量的IL-6水平都可以预测未来的工作记忆表现（d=0.747，N=46）。
此外，研究者认为未来的工作应该致力于描述产前和产后因素（生理、心理、环境等）如何相互作用并影响子代后来的大脑发育和认知轨迹，从而为早期干预提供有用信息。
一句话总结：研究者发现母亲孕期平均的IL-6浓度和新生儿脑功能连接之间存在显著相关，新生儿脑功能连接与已知的工作记忆相关脑区具有联系，且母体IL-6水平可以直接预测子代未来的工作记忆表现。
参考文献：Rudolph, M. D.,Graham, A. M., Feczko, E., Mirandadominguez, O., Rasmussen, J. M., &Nardos, R., et al. (2018). Maternal il-6 during pregnancy can be estimated fromnewborn brain connectivity and predicts future working memory in offspring. Nature Neuroscience.
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