AJP:大脑发育和ADHD的多模态结构神经影像标记
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来自澳大利亚墨尔本大学的Gareth Ball和Timothy J. Silk等研究人员在American Journal of Psychiatry（AJP）期刊上发表了关于大脑发育和ADHD症状的多模态结构神经影像标记的研究。本研究利用ADHD的多模态影像数据及多信息认知和临床数据，采用多变量分析的方法，探究了临床和认知因素与多模态结构神经影像标记（脑组织体积、皮层厚度和皮层表面面积、白质微结构）之间的关联，并在独立的数据集上验证了研究结果。本研究中得到四种神经影像模式与表型变量之间存在相关。研究结果表明ADHD的症状表现可能受到临床、发育或认知因素的综合影响，每种因素均有其独特的神经解剖学基础，在一定程度上反映了ADHD的神经生物学基础，并强调了表型数据在理解神经发育障碍的神经生物基础时的重要性。
关键词：ADHD，多模态，神经影像标记，独立成分分析，典型相关分析
本研究主要利用了Children’s Attention Project(CAP)数据集中的179名儿童数据，所有儿童被试均采集影像数据并进行认知评估。经过图像采集和数据质量控制后保留了160儿童受试者（104名男性，77名患有ADHD，平均年龄10.4岁，年龄范围为9.7-11.4岁），其中，23名ADHD在行为评估的同时接受了药物治疗。另外，所有儿童受试者接受了长达3.5小时包含认知评估、自我报告调查、父母问卷在内的评估，评分主要分为5类：个人、临床、认知、家庭和围产因素，共包括44个表型变量。
本研究收集了受试者的T1-weighted结构像和弥散张量成像。在数据质量控制后，本研究从不同模态中分别提取了全脑组织体积图谱、皮层厚度和皮层表面面积和基于TBSS的各项特异性（fractional anisotropy, FA）和平均弥散度（Mean diffusivity, MD）指标。其次，本研究基于所有被试的多模态特征图谱采用了关联独立成分分析的方法，提取了25个独立成分。然后，本研究采用典型相关性分析方法探究多模态影像特征和表型数据之间的多变量相关性。最后，本研究采用Bartlett’s chi-square方法统计检验每种相关性的显著性。数据处理流程可以详见图1。
图1.数据处理流程
研究结果
典型相关分析（Canonical Correlation Analysis）
本研究发现在神经影像和表型数据之间存在四种的相关（p<0.05），如表1所示。
表1.表型数据和多模态的影像特征之间的多变量相关性
头围（Head Size）:头围越大，脑组织的体积、皮层面积和通过白质测量的平均弥散度越大。表型负荷（Phenotypic loading）结果展示这种相关性是由更大的颅内体积导致(loading = 0.94, 95% CI=0.94, 0.96)，其中颅内体积的82%的方差可以通过该影像模式解释。同时，该相关性与男性性别（loading=0.49, 95% CI=0.42, 0.59)）和更好的认知表现相关，包括数学（loading=0.39,95% CI=0.29, 0.50）、阅读（(loading=0.30, 95% CI=0.20, 0.41）、视觉空间推理（loading=0.31, 95% CI=0.20, 0.41）和一定程度IQ。其他相关的变量包括社会经济地位和更高的出生体重。
发育（Development）:发育指数和影像模式之间的关联主要包括枕叶、顶叶和额上回脑区组织体积的降低，颞前叶的体积的增大，平均弥散度的的增大，初级运动感区域和枕叶皮层厚度的增加，额叶、顶叶和颞叶皮层表面面积的降低。如图2所示。表型因素主要与体重的增加（(loading=0.88, 95% CI=0.86, 0.93; explained variance, 57%）、年龄（loading=0.31, 95% CI=0.20, 0.43; explained variance, 7%）和治疗状态相关（loading=0.34, 95% CI=0.24, 0.44; explained variance, 9%）。临床上，上述因素与ADHD的较少的极度活跃症状和接受药物治疗的概率低下相关。
图2. 每种模态影像特征和第二影像标记之间的相关性图谱
ADHD症状：ADHD的症状和影像模式之间的关联主要表现为前运动区和颞叶体积增大，背外侧额叶、尾状核和丘脑体积的减少；沿着扣带和前额叶皮层面积的减少，内侧颞上回和背侧额叶皮层面积的增加；双侧前运动区和扣带前回皮层厚度的而降低；fornix和上纵束的FA增大，胼胝体膝部FA的降低。相关表型因素与年龄表现出正相关（age loading=0.33, 95% CI=0.21, 0.45），但是与青春期发育（loading= -0.27, 95% CI=20.39, -0.16）和男性性别（loading=0.45, 95% CI=0.37, 0.55）的相关较小，如图3所示。临床上，该因素与极度活跃相关（loading=0.39, 95% CI=0.28, 0.50）。在较小程度上，该因素与注意力的不集中的增加（loading=0.19, 95% CI=0.08, 0.30）、老师和父母的ADHD症状严重指数、接受ADHD药物治疗的概率相关。考虑到其他临床特征，该因素与更严重精神分裂直接症状和社交问题、更多外向但更少内向表现和更易怒等参数相关。在认知方面，该因素表现与较低IQ和更差的数学和视觉空间推理评分相关。同时，父母教育程度低、父母教养方式差别和低下的生活质量也与该因素相关。
图3. 每种模态影像特征与第三影像标记之间的相关性图谱
认知表现：认知表现与影像模式之间的相关性主要表现为扣带前回和小脑体积增加，外侧额上回和顶回体积减少，FA降低和MD升高，感知区域皮层厚度降低和侧额叶皮层面积增加，如图4所示。相关的表型因素与更差的认知表现相关，包括语言评分（loading=-0.31, 95% CI=20.44, 20.21; explained variance, 4%）、阅读能力（loading=-0.18, 95%CI=-0.31, -0.05）、视觉空间推理（loading=-0.23, 95% CI=-0.36, -0.13）和学术能力（loading= -0.30, 95% CI=-0.44, -0.18）。该因素也与男性性别、父母受教育程度低和更加易怒呈现正相关，与极度活跃症状呈现负相关。同时，该因素也与怀孕期间的母亲吸烟呈现强相关性（loading=0.43, 95% CI=0.35, 0.54）。
图4. 每种模态影像特征和第四种影像标记之间的相关性图谱
验证数据集
本研究利用NICAP数据集获得影像模式，将空间负荷图谱（spatial loading maps）和来自NYU数据集的脑组织体积数据进行回归，估计出每种影像模式和NYU影像数据的特性之间的关联，如图5所示。本研究在验证数据集中发现前三种影像模式和对应的表型数据之间的权重呈现显著的线性相关。
反映头围的影像模式在NYU数据集中和颅内体积呈现强相关（R2=0.86; F=1460.0, df=1, 229, p<0.001），同时，本研究也发现在反映发育的第二影像模式和年龄之间存在显著的线性相关（R2=0.23; F=67.96, df=1, 229, p<0.001）。该标记和ADHD指数(p=0.31)、极度活跃(p=0.14)、注意力不集中(p=0.69)和IQ(p=0.63)之间未发现相关。
相反地，在NYU数据中反映ADHD症状的第三影像模式能够显著地预测极度活跃（R2=0.04, F=9.12, p=0.003）同时，在较小程度可以预测注意力不集中（R2=0.02, F=5.49, p=0.02），但该模式不能预测年龄和IQ，如图5所示。模型中性别、年龄和IQ和影像标记强度的混合项在NYU数据中能够解释极度活跃评分10%的方差（R2=0.097）。除本研究的主要目的之外，本研究发现，NICAP和NYU数据集中ADHD的影像模式的表现显著不一样。
图5. 影像标记和年龄、极度活跃之间相关性的验证。
总结：本研究结合独立主成分分析和典型相关分析方法，探究了ADHD患者的独立的多模态神经影像标记及其与临床和认知的相关性。研究发现四种神经影像模式与临床和认知存在相关性，该研究结果为ADHD的神经生物基础提供了良好的证据。
参考文献：Ball G, Malpas C B, Genc S, et al. Multimodal Structural Neuroimaging Markers of Brain Development and ADHD Symptoms[J]. American Journal of Psychiatry, 2018: appi. ajp. 2018.18010034.
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