Pediatrics：早产儿前两周的营养摄入影响全脑白质等发育

Original 杨晓飞思影科技 2022-04-16

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来自瑞士和加拿大的研究者Juliane Schneider等人在Pediatrics杂志发文，认为优化早产儿的早期营养摄入能够促进大脑成熟，有利于新生儿的大脑健康和神经发育。

研究目的：（1）通过对早产儿进行3次MRI连续扫描，确定出生后最初2周内能量和营养素摄入与局部和全脑发育、白质体积（WM）成熟之间的关系；

（2）探究重要疾病如何改变这种关系；

（3）以及其与神经发育结果的关系。

研究方法：

研究者采集了49名早产新生儿（21个男孩，胎龄中值（四分位距）：27.6（2.3）周）的脑DTI数据，共采集三次，分别是在母亲月经后的中位周数:29.4周、31.7周和41周。所有数据的全脑、基底核和小脑被半自动分割，从扩散张量成像数据中提取FA分数。还采集了其出生后第1天到第14天的营养摄入等数据。

研究结果：

研究者发现在新生儿护理过程中，更高的能量和脂质摄入量有利于脑容量和基底核体积增加到足月等效年龄（term-equivalent age, TEA）。同样，能量和脂质摄入量与感兴趣区的白质纤维（WM tracts）的FA（部分各向异性）值呈显著相关。高能量摄入会减弱持续通气时间与较小脑容量的联系。（Ventilation duration，这里的持续通气时间是作为幼儿呼吸系统疾病发病率考察的一个指标，用来衡量儿童使用机械通气设备的呼吸时长）

脑发育能够预测儿童在矫正胎龄（CA，矫正胎龄是一个医学术语，只用在计算早产儿胎龄方面，指目前的发育情况相当于宫内胎儿多少周的状态）18个月后的心理运动结果。研究者们认为在早产新生儿生命的前2周，更多的能量和肠内喂养有助于大脑发育和加速白质成熟。早期营养对神经发育的长期影响可能是通过促进脑发育来中介的。优化早产新生儿的营养可能是减轻严重疾病对大脑健康不良影响的潜在途径。

前言

早产儿极易受到脑及神经系统发育偏离预期及脑损伤的影响，而其中营养摄入是影响神经系统发育的潜在因素之一。优化新生儿早期营养摄入情况可能对大脑发育产生一定保护作用，但改善营养因素究竟能对脑发育成熟起到多大的作用仍然有待证实。

研究者假设，在矫正年龄（CA）为18个月时，更高的早期营养摄入可以增强大脑发育、加速白质微结构成熟，以及随后的神经发育。

方法

数据采集：

该研究共纳入了49名出生胎龄小于30周的极早产儿，其中24名早产儿纳入低能量摄入组，出生14天内平均摄入能量为77.6kcal/（kg·d），其余25名高能量摄入组早产儿平均摄入为93.1 kcal/（kg·d）。除低能量摄入组早产儿肠内营养相对较少外（p=0.001），两组间其余混杂因素（如出生胎龄、出生体重、性别、Apgar评分等）均无显著差异。具体到各种营养素的比例，脂质约占能量摄入总量36%，其余15%和49%分别为蛋白质与碳水化合物。所有入组早产儿在出生后的前两周、在一个中间的时间点、以及矫正胎龄足月时完成MRI扫描，扫描持续50min，儿童未接受镇静剂注射。

T1结构像采集使用MP2RAGE序列（常用序列，Magnetization-Prepared Dual Rapid Acquisition of Gradient Echo），作者采用了一种多模板自动生成的脑处理方法，这是一种半自动分割方法（感兴趣的朋友请查看Performing label fusion-based segmentation using multipleautomatically generated templates. Hum Brain Mapp.2013这篇文章）。用来分割每个被试的丘脑、基底节(壳核、苍白球、尾状核)、小脑、全脑(不包括中脑和脑室)等多个区域，并得到对应的灰质体积。

DTI图像处理：从9个白质感兴趣区的弥散加权成像数据中提取白质FA值，其中白质感兴趣区为：胼胝体，内囊前后肢，前、上和后放射冠，丘脑后放射，上纵束及皮质脊髓束（anterior and posterior limbs of the internal capsule; theanterior, superior, and posterior corona radiata; the posterior thalamicradiations; the superior longitudinal fasciculus and the corticospinaltract）。通过使用约翰霍普金斯大学的脑图谱。采用FMRIB软件库(http://www. fmrib.ox.ac.uk/fsl))对DTI数据进行预处理及分析。得到了9个白质感兴趣区的FA值，以及这些白质FA值随时间的变化。

临床数据包括机械通气持续时间（就是文章中多处提到的通气时间）、支气管肺发育不良和败血症。每日用电子秤测量体重，每周测量身长和头围（HC），根据芬顿生长图表将出生体重（BW）< 2SD定义为小于胎龄（GA）。用下式计算体重增加（以克/千克/日为单位）：1000×TEA MRI重量-BW）/ [（TEA MRI重量+ BW）/ 2] /天数。

在18个月时采用Bayley婴儿发育量表（第二版）测量神经发育结果。心理发育指数（MDI）包括语言和认知，心理运动发育指数（PDI）包括精细和粗略的运动项目以及视觉空间项目。

统计分析

由于研究对象数量有限，采用逐步分析策略：

1.将被试分为两组，通过每日摄入总能量的中位数识别潜在干扰因子，描述相应群组。营养数据在后续分析中用作连续变量。

2.使用广义估计方程(GEE)模型分析总能量、脂质、蛋白质或碳水化合物摄入量与3次扫描中全脑发育的关系。

3.通过多变量线性回归模型检验时间差异，评估营养摄入量与总体或局部脑容量之间的关系，以及针对修正月龄（posymenstrual age,PMA，和前文出现的矫正胎龄类似，是用来描述早产儿的出生月龄的一个概念）调整的单独模型中每次扫描的FA值。

4.研究肠内和肠外摄入对脑体积变化和FA值变化的相对贡献。

5.关注营养摄入与大脑成熟之间关系的潜在干扰因素：使用第一阶段确定的临床变量在GEE模型中交互作用项（临床因素的能量摄入）进行检验。

6.在调整出生的多变量线性回归模型中探讨能量和营养素对体重、身长和头围生长速度的影响。

7.通过使用调整出生GA（胎龄）的线性回归模型来检查每个磁共振度量（每周的单位变化）和当矫正年龄为18个月时神经发育（MDI和PDI）之间的关联。

鉴于该研究的主要假设是早期营养摄入量增加可预测更高的大脑健康水平，统计学意义定义为p <0.05；采用SPSS23.0进行分析。

结果

表一记录了高摄入组和低摄入组的人口统计学、临床统计信息以及MRI扫描信息

与营养相关的局部和全脑发育

在单独的GEE模型中，总能量和脂质摄入能够正向预测儿童神经发育过程中总脑和基底核发育。与大脑总体积发育的相关结果：(β=839.8,P = .021和β= 13 425.5,P = .019)与基底核灰质体积变化的相关结果：(β= 37.6,P = .019β= 616.8,P= .017）。多元线性回归模型结果显示，能量和脂质摄入与全脑、基底核和小脑容量的相关在第二次扫描中愈发明显，并且在TEA（即第三个扫描）扫描中变得越来越强。同时，蛋白质和碳水化合物摄入也与脑发育呈正相关（图1和图2）。

图一早产儿在出生后1-14天期间摄入卡路里、脂肪、蛋白质和碳水化合物量与脑容量体积的关系图

图二全脑体积、基底神经节和小脑体积与能量及脂肪摄入在三次不同MRI扫描时的变化

白质微结构的成熟与营养

个体脑平均FA值来自115次扫描结果（31次早期，39次中间和45次第三次扫描）。能量和脂质摄入能够预测白质微结构的成熟：后放射冠、后丘脑放射以及上纵束中FA增加。同时，脂质摄入也与上放射冠和皮质脊髓束的成熟有关。多元线性回归模型的结果显示，与能量和脂质摄入与白质在不同时间的变化呈正相关（图3）。蛋白质和碳水化合物摄入量与FA之间没有关联。

图三脂肪摄入量与FA变化正相关图（黄色的为相关区域，绿色为白质骨架）

肠内营养及肠外营养与大脑发育的关系

与肠外营养相比，只有肠内营养与MR指标显著相关（表2）。与前面的分析相反，肠内摄入能量和所有常量营养素，包括蛋白质和碳水化合物，能够预测大脑生长和白质体积成熟，有时肠内蛋白质的效应量更大。需要注意的是，母乳摄入量（mL/ kg /天）仅与白质体积的FA相关。

表二肠内营养与早产儿脑体积及白质FA分数相关分析结果

营养和呼吸系统发病率的交互作用与大脑发育

通气持续时间（以天为单位，文章开始解释过，不懂请回溯）与全脑、基底核和小脑发育呈负相关，而通气持续时间和能量摄入间的交互作用能正向预测全脑、基底核和小脑发育（图四）。在GEE模型中调整通气持续时间和PMA后，能量和脂质摄入仍然与后放射冠和后丘脑放射有显著正相关，而上纵束仅与脂质摄入有关。出生GA（胎龄）和败血症并未改变能量摄入与总脑容量或FA（上放射冠、后放射冠、后丘脑放射和上纵束）之间的关系。

图4 通气时间与能力摄入的交互作用对大脑发育的预测性

营养与躯体生长速度

总体蛋白质和碳水摄入与体重增长速度呈线性相关，但是只有蛋白质摄入能预测身长和头围。具体信息请见表三。

表三不同营养指标与身体生长速度的相关分析结果图

MRI指标和神经发育

所有存活的早产儿在18个月矫正胎龄时返回接受神经发育评估(n = 47)。MDI和PDI评分分别为93(14,平均数（四分位数）)和83 (16,平均数（四分位数）)。总大脑体积、基底核体积和小脑集体增长(每周mm3)与PDI得分呈正相关(β=.002，P =.020;β=.036,P=.041;和β=.016,P =.027）。脑容量变化不能预测MDI（心理发育指数）评分。同样，白质体积的FA与MDI或PDI评分均无关。

结论：

在极早产的新生儿中，在生命前2周内更多的能量摄入和肠内喂养（主要是用母乳喂养）有利于大脑发育（尤其是皮质下结构和小脑）和白质成熟。早产儿出生后头几周的营养对神经发育似乎有长期影响，这可能是由于提前的大脑成熟在这个过程中起到了中介作用。优化早产儿的早期营养作为减轻危重疾病和新生儿重症监护病房疗程的不良脑后果的潜在途径。为确定早产新生儿的最佳营养支持，文章呼吁研究者应当进行更加充分的研究，以促进大脑健康并最终改善这些弱势群体的神经发育结果。

总结：

本文通过对早产儿的历时性研究，采集了早产儿在出生1-14天内的营养摄入（包括能力摄入、脂肪摄入等）、临床表现、机械通气时长等数据，并对这些儿童在出生后的前两周、中间时间点、以及矫正胎龄足月时分别进行了结构MRI扫描（包括T1加权的皮质结构和基于DTI扫描的白质结构），在广义估计方程(GEE)模型的框架下综合使用多变量线性回归等方法揭示了早产儿在出生早期（文章中为1-14天）的能量和脂肪摄入对其脑容量发育和白质纤维束成熟有关键作用。

具体表现为：更高的能量和脂质摄入量有利于儿童脑容量和基底核体积增加到足月等效年龄（term-equivalent age, TEA）。同样，能量和脂质摄入量与感兴趣区的白质纤维（WM tracts）的FA（部分各向异性）值呈显著正相关。文章的结果进一步支持了优化早产新生儿的营养可能是减轻严重疾病对大脑健康不良影响的潜在途径这一观点。

原文：