现代物理评论：大脑网络中的动力学控制

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有效控制大脑的动态变化对于增强人类的认知功能和改善生活质量具有重要意义（这里主要针对的还是对受到疾病影响或者神经发育性障碍导致的脑功能受损人群，当然如果有一天能够通过控制大脑动态系统来增强记忆、注意等能力，相信也是很有前景的。但这涉及很多伦理问题，不在本文要讨论的范围）。但想要实现这一目标极具挑战性的，部分原因是大脑存在高度复杂性和大量交互作用。虽然对单个神经元的控制已经有了一些了解，但对大规模神经系统(由多个相互作用的成分组成的网络)的控制仍然知之甚少。解决这一问题包括开发控制大脑网络的工具，这些工具大多改编自控制和动力系统理论，这些理论提供了从广泛的数学方法中汲取的模型。本文介绍了动态脑网络中有效控制策略的最新进展，并描述了这些过程的潜在机制。描述了对大脑发育和认知功能有影响的一般神经生理过程的控制，以及在医学背景下对变化的神经生理过程的控制，如麻醉给药、癫痫抑制和帕金森病的脑深部刺激。最后讨论了如何使用网络控制的新兴结果，特别是处理非线性动力学或控制转换轨迹的方法，以用于解决神经科学中的紧迫问题（温馨提示：本文涉及了大量非线性动力学和复杂系统控制理论的知识，重要的是了解相关研究的前沿知识，并能够从中获得启发，从而更好地将自己的研究推进），本文发表在Reviews of Modern Physics（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文）。

1. 前言

大脑在不同的空间和时间尺度上表现出丰富的复杂动力学特性。从线虫的302个神经元到成人的86×10⁹个神经元，驱动大脑功能的单位在数量上很多，它们之间的相互作用更加复杂。与统计力学中源于晶体或随机结构的典型模型相去甚远，大脑显示出一种限制活动传播的异质互联模式。了解这些动力学仍然是神经物理学领域的主要兴趣所在。研究的一个基本假设是，这种动力学或观察到的神经活动可以包含形成关于传入刺激或潜在神经过程表征的结构。理解这些动力学机制的一个新兴且越来越容易处理的途径在于控制或如何有效地引导神经动力学。在清醒的、行为正常的动物中，大脑动力学是如何内在控制的？我们能否利用神经系统的自然控制原则来更好地指导治疗干预？

神经技术的更新，以及复杂的计算工具和理论模型的增加，使得从根本上或新的角度解决这些问题成为可能。虽然目前在大脑中还没有可以参考的全面的控制理论，但对理解健康的神经生理过程，以及当它们在神经疾病和精神障碍中出错时如何进行干预是有重要意义的。最近的几个模型提出了控制神经活动和神经节律的新方法，并进一步提供了对大脑动力学被(和可以被)引导的规则。因此，现在是时候讨论这些新出现的发展，并将它们联系在一起，形成一个有意义的理论领域，用来解决当前神经科学和医学中悬而未决的问题。

本文从相互作用网络的角度理解大脑功能的最新进展，将重点放在局部神经回路或全脑连接的系统级的控制上。大脑网络是一个图形，其节点表示执行特定功能(如视觉或听觉)的大脑单元。在大尺度上，这些单位可能是几厘米长的组织，而在小尺度上可能是单个神经元。在结构脑图中，边可以代表结构连接，如大尺度上的纤维束，或小尺度上的突触。在功能脑图中，边代表在这些单位之间形成功能连接的同步性。结构和功能连接都可以分别从结构和功能数据直接测量，研究者针对以下问题也做了很多努力：(i)是否可以从功能推断结构拓扑(如使用结构方程建模)，(ii)是否可以从结构连接模式推断功能(如使用神经质量模型)。在本文整个论述过程中，将假设结构连接是直接测量的，而不是推断出来的。

使用网络的形式探索大脑动力学，在物理学和神经科学的交汇处有丰富的开创性工作。特别有影响力的是Hopfield，他成功地将动力学过程与Ising模型（伊辛模型（Ising model）是一类描述物质相变的随机过程（stochastic process）模型。物质经过相变，要出现新的结构和物性。发生相变的系统一般是在分子之间有较强相互作用的系统，又称合作系统）中的神经表示联系起来，利用最小化能量函数构成动态吸引子和记忆表征。这一早期的贡献由Amit，Gutfreund，Sompolinsky和Gardner扩展和形式化，清楚地展示了复杂神经过程建模中相互作用的网络能量。本文通过关注大脑网络的控制，在网络的背景下扩展物理学和神经科学之间的联系，来帮助理解发生在空间分布的神经系统中的生物过程和相关动力学理论。此外，可以通过对神经元或大脑区域网络中的动力学建模来设计干预和控制策略。如果读者正在寻找单个神经元或神经元集合的各种控制方法和处理方法，可参阅Schiff最近的教科书。有关大脑中新兴的控制技术，特别是快速时间尺度(毫秒或以下)的侵入性电和光刺激以及相关建模方法的更多详细信息，可以参考Ritt和Ching的研究。

本文第二部分，通过考虑大脑本身如何实施内在控制，提出了对大脑网络控制的理解。特别是简要讨论了认知控制的重要计算范例，认知控制是每个人都具有的一种基本能力，可以控制神经活动，进而控制行为。这一讨论推动了网络控制理论在第三部分的引入，提供了一个有用的理论框架，用于探索从神经成像数据中构建大脑网络的控制方法。第四部分详细介绍了几个例子，说明如何使用网络控制或其扩展理论来理解健康的大脑功能。第五部分描述了当健康的大脑功能出错时，网络控制在定向干预中的效用。第六部分对神经动力学的受控轨迹和非受控轨迹进行建模，第七部分，勾勒出动力系统理论、控制理论和复杂系统的交叉前沿方向。本文的目标是通过综述现有的工作(而不是提供新的数据)来激发讨论，以便鼓励物理学家、控制理论家、实践者和其他人在这个令人兴奋和快速发展的领域进一步工作。（本文篇幅较长，可以直接跳到感兴趣的部分进行阅读，建议收藏，慢慢品味），与脑网络相关的内容，思影科技曾做过大量的解读，请直接点击以下链接了解（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文及补充材料）：

2. 大脑是如何控制自己的？

通过了解大脑的内在控制机制，利用这些知识可以为精神病患者的治疗干预提供信息。在考虑这一想法时，区分外部控制和内部控制是有用的，外部控制是从外部对系统实施，内部控制是系统本身的特征。在大脑中，内部控制过程包括概念上不同的现象，如体内平衡，指的是维持动态平衡的过程，以及认知控制，指的是在各种动态状态之间施加自上而下的影响来驱动系统运作。

本文关注认知控制，因为它在概念上类似于外部控制：将动力从一种类型驱动到另一种类型。我们可以从认知控制中学到什么推动发展外部控制理论？为了回答这个问题，先来看看历史。解释基于一组给定输入产生决策的早期计算模型是感知器，这是一种简单的人工神经网络。感知器和相关概念是由联结主义的支持者提出的，他们认为认知是一个相互联系的网络的涌现过程。这些模型中连接结构的复杂性支撑了脑动力学的复杂性，例如并行分布式处理(PDP)模型提出的并行神经过程和分布式神经表示的分离。PDP模型认为，认知过程可以通过将节点连接在一起的网络中的激活流来解释，每个新事件通过改变连接权重来改变相关单元之间的连接强度。

值得注意的是，PDP模型为认知控制的过程特征提供了概念性的解释，即大脑中控制系统的发展建立在对自然任务的结构作出反应，因此控制可以被定义为任务处理的最佳参数化。在这样的参数化中，认知控制的两个具体特征显得尤为关键：(i)显著的灵活性，从而支持不同的行为，(ii)明确的约束，限制了可以同时执行的行为数量。针对这两个特征，受PDP方法启发建立认知控制模型，再从竞争输入或基于奖励的适应过程中进行应用(图1)。

图1 适应性认知控制模型显示不同大脑区域之间的机制。连接前额叶皮层的神经网络示意图，前额叶皮层执行着许多“自上而下”的控制动作，并与大脑其他区域相连。另一部分，前扣带皮层，负责冲突监控机制，调节控制表征的活动。与此同时，一种自适应门控机制通过腹侧被盖区(VTA)的多巴胺能(DA)投射调节前额叶皮层中控制表征的更新，这也可以通过强化学习(红色星号)促进。

相关的计算模型强调特定大脑区域在认知控制中的作用，包括前额叶皮质、前扣带回、顶叶皮质和脑干。然而，孤立地研究这些领域中的任何一个，很可能会对该系统的功能理解不足。大脑中的控制并不局限于小区域或模块，而是非常广泛的，从而使信息传输和执行控制具有多功能性。这种分布式，甚至可能重叠的网络体系结构，在控制器和处理器之间的边界是模糊且有用的。如何在这些分布式系统上准确地处理信息仍然是一个悬而未决的问题，但一些有前途的建模方法包括使用贝叶斯推理、稀疏编码和信息熵来表征控制。具体地说，最近的研究在很大程度上借鉴了概率推理的思想来制定一个风险控制模型，该模型被认为是前额叶皮质的主要功能，其特征是描述执行注意的闭环反馈结构。

简而言之，以前的认知控制计算模型包括神经网络、区域定位、分布式处理和信息论的概念。这些概念推动了模型或理论的构建，测量大脑真实网络结构以更好地理解控制。

3. 网络控制论

从概念上讲，认知控制(由神经科学家定义)是否与网络控制(由物理学家、数学家和工程师定义)相似，以及在多大程度上类似于网络控制，这是一个有趣的问题。要解决这个问题，必须首先定义网络控制是什么意思。动力系统的可控性是指通过外部输入将系统的当前状态驱动到特定目标状态的可能性，工程学和物理学的发展最近已将这些想法扩展到网络控制。

A. 线性动力学控制

B. 关键驱动节点

最近，研究者证明了上一节描述的分析框架可以用于研究大型、复杂的网络。他们从技术、生物和社会系统出发，探索了各种网络中的共同模式。在这些加权有向网络中，在一定的条件下，可以根据度分布估计出能够指导整个系统动态变化的驱动节点集。其他研究表明，在其他条件下以及其他网络中，仅靠度分布是不够的，也要考虑网络的动态变化，及合理逼近每个节点的动态变化。

在这些研究中，允许在每条边都分配权重。然而，对于一些现实世界的网络来说，边的权重是不确定的。对于这样的场景，结构可控性为二值化网络的可控性提供了一个补充的评价框架。通过研究潜在的“结构”，即仅区分哪些边存在（非零），或不存在(零)，这些方法允许识别最小结构或控制点。最近已经将这些想法扩展到大规模系统，以及探究为了实现结构可控性而需要驱动的最小节点数。

在最近的工作中，Pequito将结构可控性的概念扩展到边的动态演化，并确定了系统完全可控的最小驱动节点数量。Khambhati发现了癫痫患者的动态功能连通性的特点，即癫痫产生区域内的边随着时间的推移几乎是恒定的，而健康组织中这些区域外的边随着时间的推移表现出更高的变异性。潜在控制目标是引导这些边上的功能远离病理状态。

C. 控制能量和指标

另一个工作是开发用于表征真实网络的不同控制策略的指标。定义可控性为：

对于具有网络节点集合K的网络来说，必须是满秩才是可控的。

在实际应用中，由于控制能量的限制，具有小Gramian特征值的可控网络不能引导到一定的状态。这一事实促使Pasqualetti提出了某些基于最小化控制能量的控制策略和相关指标，其中包括平均可控性、模态可控性和边界可控性。

图3 可控指标的能量成本

模态可控性识别能够将网络活动推入难以到达状态的网络节点，即需要大量输入能量的网络节点。动力系统的行为完全由特征值 (模态)及其系统矩阵的特征向量决定。对于可控性,Popov-Belovich-Hautus (PBH)测试确保系统矩阵A在输入矩阵B下是可控的，当且仅当其所有的模式都是可控时，以及当且仅当A不存在与B的列正交的左特征向量时。从PBH测试扩展，如果输入vij较小，则节点i对第j个模态的控制较差。因此，Pasqualetti定义了：

作为对所有N个模态的模态可控性的一种尺度指标。具有高模态可控性的网络节点能够控制网络的所有动态模式，从而将动态驱动到难以到达的配置。

边界可控性识别位于网络社区之间边界的节点，从最大规模的社区开始，跨社区结构的连续层次向下移动，从而直观地测量控制网络模块的集成和分离能力Pasqualetti提出了一种算法。该算法可以根据所研究的物理系统的需要而改变，例如，提高估计网络到社区的初始分区的准确性，并锐化或放宽边界点标准。边界可控性高的网络节点能够跨越网络中的拓扑尺度，在不同社区之间传递信息。

总体而言，这三个指标为真实系统提供了有用的估计，特别是在考虑整个网络的动态时。可以做进一步的工作来调查其他情况，如局部动态，或者不同的社区结构模式如何改变结果的可控性。

D. 脑网络的应用

要用这些方法回答神经科学中的问题，首先要根据对大脑连接的知识来构建网络。在大尺度上，大脑中的网络节点通常是基于细胞结构的区域差异或精细功能连接的局部梯度来定义的。这些节点之间的连通性可以用新兴的神经技术来估计。例如，基于磁共振成像（MRI）利用水分子沿白质束扩散时的分子共振推断大脑中的结构路径（即dMRI）。通过重建存在于大脑区域之间的路径并估计其强度，获得大脑网络(加权的对称图)，其中网络的边由区域间的连接强度给出（图4）。类似的技术也可以用于啮齿动物、猫、狗和非人灵长类动物。当然，轨迹追踪技术和其他侵入性方法也是对非人类动物的结构路径进行成像的有效方法。

最近，Gu将网络控制理论应用于人类全脑结构网络。使用由83到1015个节点组成的网络，研究了上一节讨论的三个可控性指标：平均可控性、模态可控性和边界可控性。虽然这些技术还没有普遍应用于非人类成像，但该数学方法可推广到神经系统中结构连通性的任何估计中。从概念上讲，该方法支持了结构连通性约束预测的动力学类型的一般研究，特别是当一个给定的大脑区域作为网络其他部分的控制点时。在方法论方面，Gu的结果在一系列网络规模上进行了验证。虽然所研究的连通性在相对粗糙的尺度，但用细胞分辨率的研究来补充这些观察结果会很有趣。

图4 基于弥散张量成像构建人脑结构网络

控制理论的一个重要方面是系统的可观测性，对系统可观测性的限制会削弱对系统的控制能力。这在神经科学中有重要的意义，在神经科学中缺乏完整和持续的检测，特别是在生活中，行为系统在数据和模型中都引入了重要的不确定性。在非侵入性神经成像中，数据采集和处理中的系统偏差可能会阻碍根据个体测量建立的预测。避免这一弊端的常见操作包括验证在解剖学连通性估计和脑网络构建中结果的再现性，例如比较来自多个脑区或追踪成像过程的结果。在时变网络中，需要验证任何结论在几个时间窗口长度上都成立，并且选择一个最小窗口长度以确保统计显著性。未来的工作应该量化数据采集或系统可观测性中的系统偏差。

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4. 通过控制论理解健康的大脑功能

这一部分探索网络控制理论在提供认知控制机制、解释个体差异以及从儿童到成人的控制演变过程中的效用。

A. 网络控制作为认知控制的部分机制

任何理论都要问一个简单的问题，即它是否提供了对观察到的过程的预测。一个特别直接和可检验的假设是，在控制和动力系统理论中研究的控制策略是大脑用来控制内在动力的策略。在最近的一项研究中，通过计算每个脑区的可控性强度，然后确定每个脑区对不同类型控制的偏好来解决这一假设。结果发现可控性较强的平均控制器、模式控制器和边界控制器位于大脑的不同区域，见图5。

图5 认知控制中心分布在不同的认知系统中

值得注意的是，不同类型的控制器似乎对应于每个脑区所执行的功能类型。例如，可控性强的平均控制器更多地位于默认系统中，默认系统是当一个人简单地休息时非常活跃的脑区。这一结果表明，大脑中活跃在“基态”的区域，也是结构上被预测为最佳地将系统推向许多容易到达的状态的区域（也就是说这个区域的高度活跃保证了你可以很快的从静息状态转换为任意一种功能执行状态）。此外，模态控制器更多地位于认知控制系统中，包括额顶和扣带盖系统。表明，在需要高水平认知控制或任务切换的任务中活跃的脑区，在结构上被预测为最佳地将系统推入较远的区域。最后，边界控制器更多地位于涉及注意力的区域，支持它们在网络社区之间门控信息方面的预期作用。

这项研究为大脑如何在认知状态之间移动提供了一种可能的机制解释，这基本上取决于白质的微观结构。这项工作表明，默认模式、认知控制和注意控制系统之间的结构网络差异决定了它们在大脑网络功能中的不同角色。虽然结果还需要在其他物种和数据集上进行验证，但广泛的趋势表明，控制理论与认知控制中的典型概念是相关的。

B. 网络控制与认知表现

本节问了一个更具体的问题，即一个人(或动物)的大脑是否可能被优化，以实现与另一个人的大脑不同类型的控制。即可控性指标能解释为什么不同个体的认知表现不同吗？

虽然这仍然是一个悬而未决的问题，但最近两项研究表明，每个大脑都表现出不同的控制特征，人与人之间的差异与他们认知能力的差异有关。在一项对健康成年人的研究中，将应用于个体大脑的网络控制理论的预测，与这些相同的人在传统认知控制任务中的表现进行了比较。更具体地说，计算了模态和边界可控性，还测试了被试在认知控制任务中的表现，这些任务衡量了行为抑制、注意力转移、警觉性和工作记忆容量。这项研究报告了大脑中关键的区域控制器，它们的可控性强度与个人的任务表现指标相关，表明网络控制可能是人类认知控制的部分机制。

关于儿童的研究，在一个以社区为基础的健康青年样本中，评估了大脑区域的可控性强度以及更一般的认知表现(不是特定于认知控制)。结果发现，皮层下区域(分别是最早进化的大脑区域和最晚进化的大脑区域)中平均控制器的相对强度是改善认知能力的重要预测指标。即使考虑到队列中年龄的差异，这种关系也是成立的，表明这是人脑结构和动力学的一个基本特征。一项后续研究进一步将这些差异与认知控制的个体差异具体联系起来。

C. 网络控制在发育中的演化

大脑网络的可控性指标是否会随着年龄的变化而变化，无论是在大小上还是在空间分布上。为了解决这个问题，Tang等人在882名8至22岁的健康青年中研究了平均可控性和模态可控性指标，并量化所有脑区的可控性强度平均值。这种数据的粗粒化使他们能够研究大脑网络如何促进能量简单的转换(平均可控性)和耗费能量的转换(模态可控性)。

结果发现大脑网络高度优化以支持各种可能的动态，并且这种支持的动态范围随着年龄的增长而增加。为了研究支持这些变化的结构机制，他们用一组增长规则模拟了网络的演变，发现所有的大脑网络从儿童到成人都变得越来越结构化，以高度优化的方式进行网络控制。将来评估这些指标在患有神经精神障碍的年轻人中是否会发生改变，或者它们是否可以用来预测向精神病的转变，这将是一件有趣的事情。

D. 控制与认知中未解决的问题

值得注意的是，用于网络控制理论的神经动力学线性模型既有优点，也有缺点。优势在于，可以直观提供关于系统的动态变化，特别是在操作点周围。缺点是不能与从一种动态状态过渡到另一个。在这些情况下，可能需要开发更多的方法来控制非线性系统。(极限环、不动点、吸引子，这些都是动力系统中的概念，一般在微分方程中学到，想进一步了解的可以下载下面链接中的pdf进行学习，

http://www.ecsponline.com/yz/BB01A5117CDFF46689FDB9E807CC07577000.pdf)

在一个简单的场景中，极限环或过渡可能对认知控制过程特别重要，这就是人类决策的过程。例如，在一项需要经济判断(类似于赌博)的任务中，特定脑区的振荡活动与理性与和理性决策有关。SACR等人研究了一组人类被试，作为治疗难治性癫痫的常规术前评估的一部分，他们在大脑深部结构中植入多层电极。通过记录每个电极上的局部场电位，监测楔前叶神经元群的活动，当做出不合理的决定时，高频活动(70-100 Hz)增加。此外，可以使用来自这些电极活动的状态空间模型来描述诸如理性或非理性决策的各种心理状态之间的转换，以表现出网络区域间的协调活动。这项研究以及其他依赖于神经元集合中同步振荡活动的高阶认知功能领域的类似研究表明，可以设计出通过刺激大脑来改变神经元同步频率以调节认知过程的控制策略。这种可能性将取决于准确地将线性控制模型扩展到非线性控制模型，分离与感兴趣的认知过程相关的动力学，并定位受影响最大的区域。

本节中提到的研究涵盖了从非侵入性神经成像到植入电极的一系列实验，以及从线性模型到非线性模型的计算模型。

5. 有针对性的治疗干预措施，最大限度地造福于患者

在这一节中，将从网络控制的线性模型扩展，以便在临床医学的背景下更广泛地讨论控制大脑动力学的新兴工程方法。将讨论分成通过麻醉管理调节意识，持续监测和治疗帕金森病，非侵入性刺激，以及控制瞬态癫痫发作。

A. 麻醉滴定

麻醉是在手术期间通过药物调节意识，可能是通过改变分布的神经回路实现。精确滴定每个病人的麻醉水平，以及手术过程中的每个时间点，对于患者的舒适、健康和生存至关重要。最近试图使用闭环系统优化这种滴定，其中的挑战是通过静脉导管或泵输送异丙酚来维持药物诱导的昏迷。使用计算机控制给药系统，可以选择精确数量的麻醉剂，给药，并按时间依赖的方式调整，潜在地减少异丙酚过量的发生率，减少副作用。

在早期生物物理模型的基础上，Ching等人展示了从脑电图实时监测和控制大脑的突发抑制状态，允许跟踪意识水平。这种状态通过两种主要细胞类型的小型模型网络来说明：皮质锥体细胞和抑制性中间神经元。然后，可以使用在线参数估计过程和比例积分控制器来实现对该状态的控制。这项技术已经在啮齿动物身上得到了验证，可以用来成功地监测和控制突发抑制状态。要将这项工作转化到人类身上，需要对模型参数进行更广泛的计算估计，并在几个小时的时间内进行经验验证。

B. 深部脑刺激治疗帕金森病

高频脑深部电刺激(DBS)是治疗帕金森病的常见方法之一，成功的动态操作脑功能以缓解临床症状。然而，目前还不清楚它到底是如何以及为什么工作得这么好。控制论和系统论的方法对于对潜在电路进行建模以理解脑深部刺激影响行为表型的机制是有用的。

最近的工作强调了疾病动态的网络级机制和治疗它们所需的控制。如Santaniello等人从局部功能转移到相关回路，认为DBS增加了基底神经节放电模式的规律性，从而减轻了帕金森氏病的症状。他们认为130Hz的高频刺激是有效的，因为它是整个皮质-基底神经节-丘脑-皮质环路的共振频率。通过模拟数百个生物物理上真实的神经元来探索不同刺激条件的影响，这些神经元来自的具有不同功能的不同区域。结果提出了一种基于环路的加固模型，DBS产生的变化依赖于整个环路的组合影响。这一结果可以为临床使用DBS时刺激频率和刺激位置的选择提供依据。

虽然识别关键环路的谐振频率可以为控制提供有用的目标，但也可能存在其他机制，包括外周震颤节律之间的耦合，以及初级和次级运动区活动的相位锁定。例如，Tass等人提出了两种技术来识别两个脑磁图信号之间的相对相位锁定，从而检测神经元活动的同步性并将其与外周震颤的关系相关联。其他试图揭示机制的尝试包括研究DBS引起夹带和去同步化动力学，这两种动力学都可以在神经元群体中看到。Wilson和Moehlis研究了一组模型神经元和刺激的效果，以观察潜在的低维模式，阐明尖峰神经元的集体过程。

一旦确定了最佳机制，一个关键目标就是使用控制理论来创建闭环系统，以实现更有效的治疗。Holt等人认为DBS的目标是抑制帕金森病期间发病频率，他们使用网络模型模拟基底神经节的生理状态，以创建闭环系统的平均场描述，从而允许基于个体调整刺激参数。与当前的基于临床医生过去经验的试错调整方法相比，这种设置提供了显著的优势。如果这样的模型能够得到实证验证，这将是重要一步。

C. 无创的经颅刺激

侵入性监测和刺激对大多数人来说是不可接受的，非侵入性的刺激方法正变得越来越可行。最常见的是经颅磁(电)刺激，即在头皮上短期施加磁场(电场)。虽然经颅刺激的效果往往是弥漫的，但在治疗抑郁症和其他神经和精神疾病方面显示出了有效性。在健康被试中，经颅电刺激对内源性注意力和外源性注意力有不同的影响。通过使用振荡和依赖于状态的动力学计算模型，可以在一定程度上理解这些效应。计算研究的可操控性和无创刺激的普遍经验使用打开了建立机制模型的可能性，提供了刺激对大脑的影响的更深理解，以及优化刺激参数和位置以增强大脑功能的规则。

Muldoon等人使用由弥散成像数据估计的耦合矩阵连接的非线性振荡器模型，考虑了电刺激对特定大脑区域的影响(图4)。通过模拟Wilson-Cowan振荡器网络中的动力学，测试由网络支持的期望功能结果的不同机制——刺激的效果是集中的还是扩散到全脑——并将这些与使用可控性指标的网络控制理论的预测进行比较。用八个被试验证了线性网络控制的预测结果，更广泛地提供了一个可以在临床环境中使用或测试的模型，以加强理论和临床实践之间的联系。

D.癫痫的发作抑制

侵入性和非侵入性刺激方法都是治疗医学顽固性癫痫的方法。方法的多样性在一定程度上是由于定位癫痫发作所涉及的区域非常困难：不同的大脑区域在癫痫动力学的产生和传播中可以发挥不同的作用。这两种类型的干预似乎都比目前的临床实践更可取，即切除被认为导致癫痫发作的大段神经组织，尽管这一说法是推测性的。刺激可能具有抑制癫痫发作的潜力，特别是针对潜在的大脑连通性和/或与其相关的动力学而量身定做的话。在最近的一次实际演示中，Berényi等人小组的工作显示了刺激在癫痫大鼠模型中抑制癫痫发作的功效（图8）。使用闭合环路系统的经颅电刺激平均减少了60%的癫痫发作持续时间。这些结果显示了闭环刺激发展的巨大希望，这种刺激可以使大脑功能的其他方面不受影响，并为在人类中使用这种疗法铺平了道路。

图8 抑制大鼠癫痫的闭环刺激

对于癫痫发作的抑制，一些技术似乎对分布式控制有效，而另一些技术似乎对局部控制有效。前一种情况的理论模型是由Ching，Brown和Kramer完成的，他们采用一组刺激电极作为致动器，帮助抑制和指导电活动的传播。为了模拟皮层动力学，使用了一个Wilson-Cowan振荡器网络，既有扩散又有突触耦合。通过对几个致动器的位置建模，展示了限制病理活动的能力。通过减缓活动的传播，他们的方法可以与药物制剂结合使用，或者为大脑中的其他自我纠正机制留出时间。当然，他们的方法将取决于致动器与底层组织接触和锁定的程度，以及对癫痫发作活动的准确监测和实时控制系统的能力。泰勒等人提出了另一种方法，其模型覆盖了更大的空间区域，并使用来自患者MRI的连接进行个性化刺激。一个简单的动力学模型描述区域活动，包括癫痫棘波动力学，和伪谱方法产生时变刺激来停止模拟的癫痫发作。

一般说来，癫痫的临床干预可以采取以下形式：(i)仔细修改神经结构和动力学，(ii)在短时间内完全平息动力学，或(iii)切除组织。Khambhati等人研究了通过短期“损毁”(使用刺激来平静动力学)或长期“切除”(通过手术切除组织)治疗癫痫的方法。他们的方法可以确定适当的病灶区（图9）。这些推论是基于网络同步性的指标--拉普拉斯图的最大和最小特征值之比。在硅胶中对单个大脑区域进行虚拟切除，可以精确定位高度同步或不同步的网络动态控制区域，同时揭示了推拉对抗的原理，为癫痫发作的扩散提供了一个可能的解释。尽管如此，完全同步状态只出现在癫痫类型的子集中，因此很可能需要对不同种类的癫痫病因进行不同种类的控制。

图9 患者电生理和癫痫模型示意图。左:新皮质癫痫患者的颅内电生理。每个传感器(红点)可以被视为功能网络中的一个节点，该网络使用传感器之间的幅度平方一致性作为网络的边。右:癫痫网络模型，由一个癫痫发生系统和一个控制病理性癫痫活动扩散的假设调节系统组成。

考虑到癫痫发作的多变性，这些方法可以增加包括局部控制在内的一系列可能的干预措施。本节中的模型说明了控制理论在重要医学问题上的许多可能的应用，以及通过成功控制异常动力学可以获得的潜在收益。这种临床影响的可能性是研究大脑动力学控制的最直接的动机，我们希望这些例子可以鼓励在这些领域做出新的努力。

6. 特定神经动力学或通路的控制

本节重点介绍两种特定类型的网络动力学，一个可以用来研究简单的数学模型，一个可以分析检查控制策略。第一个背景是神经同步性，也就是神经整体的节律振荡。第二种情况是状态转换，大脑的激活模式从一种模式转移到另一种模式。本文描述了几个可用于调节这些动态并测试网络控制理论预测的经验工具。

A. 神经群体的同步性

（1）动力学特征及其临床意义

当考虑特定动力学的控制时，首先要考虑同步，当神经元或大脑区域的群体表现出相同的动力学时就会发生同步s(t),即x1(t)=…xn(t)=s(t)（图10A）。在许多生物体中，同步性表现为强烈的时间锁定模式，如昼夜节律和步态规律性。此外，同步性和去同步性之间的转换对癫痫的、帕金森氏症或其他病理的治疗非常重要。因此，在局部神经元集成和分布式全脑网络中，同步的倾向或进入和退出同步状态的容易程度都是人们非常感兴趣的问题。

图10 大脑网络的同步性以及与年龄呈负相关

Nabi和Moehlis的工作是个很好的例子，通过对单个神经元的输入进行动态规划，描述了两个耦合单元模型(Kuramoto和Hodgkin-Huxley)中的去同步过程。这项工作为帕金森病脑深部刺激提供了一种可能的机制，其中刺激代表着一种可以影响去同步化的单一输入。重要的是，该模型包括神经元之间的全局(所有对所有)耦合，因此使用更多具有经验测量的大脑网络特征的异构耦合可能是一个有趣的未来方向。

虽然理解去同步过程至关重要，但另一个相关问题与同步可以发生的条件有关。虽然一些研究试图通过分析Lyapunov函数来解决这个问题，但受到边界值的限制，因为它们与我们所期望的神经动力学发生的状态相去甚远。或者，可以使用朝向同步的瞬变状态和关于同步性的微扰方法来描述更现实的状态。

（2）同步性的结构驱动因素：架构和对称性

一种研究同步状态或朝向同步的瞬变扰动稳定性的框架采用显式结构法。如Pecora和Carroll提出了主稳定函数(MSF)来分析这种状态在振荡器网络上的稳定性。图10A中给出了相同振荡器的功能示意图。在此框架内，线性稳定性取决于拉普拉斯图L的正特征值。更具体地说，当函数对拉普拉斯矩阵的所有正特征值为负时，存在扰动下的稳定性。

在没有详细说明动力单元特性的情况下，较大的拉普拉斯特征值扩散通常会比较小的扩散使系统更难同步。因此，全局同步性的一种指标为方差的倒数：

每个节点的平均耦合强度，可以有效地归一化为整体网络强度。

Tang使用这一全局同步性指标，研究了882名8至22岁发育中青年的大脑网络。结果发现同步性更强的大脑网络往往表现出较低的平均可控性（图10B）以及较低的模态可控性。虽然在可同步性和可控性之间没有已知的关系，但这种关联是直观的，它表明，理论上被预测更容易转换到各种动态状态的个体，不太容易受到许多区域同步锁定的影响。有趣的是，同步性和可控性之间的关系与年龄有关：同步性随着儿童年龄的增长而降低（图10B)。这些结果表明，随着大脑的成熟，网络结构支持更大范围的动态(从近到远的状态)，这可能是成人认知功能所必需的，而不能支持全局同步的状态，而这些状态是癫痫等疾病的特征。

局部同步模式可以遵循不同的路径，这取决于图形体系结构，暗示可以制定所需路径的特定控制策略。Gómez-Gardeñes探讨了这种对网络耦合强度和拓扑的依赖，以及在代表猫大脑皮层结构测量的网络中向同步过渡的模式。这种超越同步状态的线性稳定性的考虑可以加深对现实世界网络设计的理解。盆地稳定性的概念可以描述非局部和非线性系统，是一个有力的例子，成功地描述了神经网络的特征，如猕猴或猫的皮层。因此，同步控制与非线性控制有很强的联系，在考虑结构对称性的作用时得到了证明。事实上，Whalen等人证明了网络结构中的对称性对控制系统动力学有重要影响。他们的工作解决了三个节点基元(图11)，探索了在现有的控制理论代数中引入群论组件的可能性。使用由Fitzhugh-Nagumo方程描述的以非线性动力学为特征的生物物理神经元模型来模拟这些基序，该方程包含了兴奋性神经细胞膜的一般表示。他们探索了几种动力学机制，包括混沌的脉冲极限环和恒定的输入极限环，以了解不同类型的对称性(如旋转或镜像)是如何影响由此产生的可控性的。需要进一步的工作来确定这些对可控性的影响，是否推广到其它网络中，或者动力学模型从细胞水平的模型变成神经元活动的宏观模型。此外，除了解剖学连通性或网络耦合强度(如局部动力学或神经递质水平)之外，其他因素也可能有助于同步性和动力学，并为未来的研究提供有趣的方向。

B. 控制特定轨迹的成本

之前定义的控制指标考虑了控制成本，在许多不同的状态转换中必然是粗粒度的。然而，在现实世界的网络中，特别是在大脑网络中，我们希望了解如何将系统从指定的初始状态移动到指定的目标状态。在一般的场景中，我们希望能够比较状态空间内不同轨迹的形状，从而提供关于特定转换的可行性和某些最终状态可达性的直观信息。

在前面描述的线性网络系统中，一种解决方案考虑了从初始状态X0(一种区域激活模式)到目标状态XT(另一种区域激活模式)的轨迹（图12）。我们的目标是推导出最小化转换能量和当前状态与目标(最终)状态的距离的控制输入函数：

图12通过状态空间的轨迹

使用这个公式，Gu研究了从大脑基线激活状态到大脑皮层视觉、听力和运动功能活动区增强的有限时间控制轨迹的能量图。有趣的是，他们发现转变最有效的驱动因素是网络中的节点(或大脑区域)，这些节点与目标状态的通信能力很高。可检查所有长度的加权和，即，

他们的结果表明了网络上长距离通信对于有效控制的重要性。此外，通过研究节点对某些控制行为的能量影响的变化，发现轻度创伤性脑损伤患者在其脑网络支持的假定控制过程中表现出特异性的丧失。揭示了在健康认知中驱动大脑状态转变的机制及其在损伤后的改变。

Betzel模拟了以激活大脑中各种认知系统为特征的状态之间的控制轨迹：视觉、听觉、运动、基线、认知控制、突显和注意力相关功能的系统。目标是比较这些转换的能量消耗，并确定与使用的控制器数量的关系。他们确定了对能量消耗变化贡献最大的脑区，并将这些区域与网络控制理论的预测进行了比较。具体地说，他们确定了一组为富人俱乐部的控制区。值得注意的是，当大脑富人俱乐部节点被模拟损伤(一种日益常见的神经退行性疾病模型)破坏时，这些充当控制区的中枢最大程度上改变了能量结果。

在这个建模框架中，需要选择要模拟的轨迹。进一步的工作仍然是确定最有用的模拟轨迹，这些轨迹可以揭示实际的大脑动力学，从而增加生物物理相关性。

C. 控制特定神经动力学或通路的工具

前面的章节概述了对神经同步和大脑状态转换的控制进行建模的理论框架和计算方法。前文强调了几种脑刺激形式的工具，与治疗干预特别相关。然而，除了这些已经与控制理论联系在一起的相对大规模的工具之外，还存在用于操纵单个神经细胞类型的精细工具。

可以说，最近开发的用于操作单细胞类型的最强大的工具之一是光遗传学。光遗传学为动物行为过程中特定细胞类型的神经活动提供毫秒级的光学控制。在某些情况下，在单细胞分辨率下，其显著的精确度允许指导清醒动物的活动，并可以调查神经环路的因果关系（图13）。虽然这些技术主要用于啮齿动物，但也越来越多地用于灵长类动物，以探索神经功能的基本原理，并测试治疗干预的策略，如中断癫痫发作。

图13 在一只大鼠中进行光遗传控制。左:光纤测光装置显示光路荧光激发和发射通过单一400多米光纤植入腹侧被盖区(VTA)。右:重组酶依赖的病毒靶向GCaMP5到VTA多巴胺神经元。

同时记录细胞活动和靶向刺激的技术正在不断改进，因此现在可以在动物身上进行闭环控制。刺激和目标细胞的特异性意味着必须对预期结果做出具体的设计。例如，使用相对较慢的视蛋白变体ChR2(H134R)在环路水平引起伽马振荡(>60 Hz)的刺激，并不总是可靠地驱动单个锥体细胞处于这样的频率。尽管如此，使用这种刺激来指导动物行为的能力表明，闭环光遗传学在揭示认知机制方面具有巨大的潜力。

这一部分讨论的例子展示了通过对大脑网络中的特定路径和环路进行建模和探索而获得的新见解，综述了它们对大脑整体功能的作用和贡献的对照研究。进一步的工作可以研究这些通路和环路如何协同工作来影响认知功能，以及环路设计和使用的潜在原则。

7. 在神经科学中具有潜在用途的新兴控制方法

许多最近引入的理论框架建立在线性或简化的动力学模型基础上，用来对大脑活动的控制进行建模。虽然它们已经为理解和分析控制神经活动提供了基础，但大脑中的大量动力学过程需要更灵活的模型来捕捉其复杂性。本节集中在网络控制理论的两个大方向上。第一个是网络控制理论的扩展，以描述更广泛的动态状态，如非线性动力学或时变控制，或研究控制指标以估计控制轨迹。第二部分考察了网络控制理论中的新方法，这些方法利用问题的特定性更好地实现预期目标，这些目标可能会根据手头的问题而有所不同。这包括使用扰动、系统中的随机性或网络拓扑的各个方面来设计控制策略。

A. 更广泛的控制

（1）非线性动态

大脑活动是高度非线性的，这在单个神经元或一小群神经元水平上表现得尤为明显。最新的分析进展是反馈顶点集(FVS)，是一种对大范围非线性动力学进行数学精确分析。它只需要许多实际系统通常满足的几个条件(如，连续的、耗散的和衰减的)。这种方法可以识别有向网络中的一组节点，这些节点可以控制网络的所有动态，并可以将其引导到所需的轨迹。应用于FVS节点的开环控制允许将整个系统的动态从一个吸引子切换到另一个吸引子。

Zañudo对结构可控性和使用FVS控制之间的差异进行了有益的讨论（图14）。他们用FVS的形式研究了几个真实网络。通过将它的预测与经典结构可控性的预测进行比较，确定了在观察到的差异背后的拓扑特征。此外，还应用FVS研究基因调控的动态模型，在这些模型中，定向网络可以用来对基因相互作用进行建模。

图14结构可控性与使用反馈顶点集控制的比较

在网络的功能和结构都已知的情况下，可以使用简化的动态模型，例如逻辑动态(类似于Ising模型的开或关状态)来识别可以控制网络动态的稳定基序。事实上，这种方法只需要短暂地应用，网络就可以达到并保持所需的状态。研究者使用白血病信号网络和细胞分化网络说明了这种方法，产生了几种预测的干预措施，并得到了实验的支持。

（2）时变控制

由于研究者通常是从经验数据估计大脑网络，基于可用的数据识别策略，以定义包含与经验观察一致的所有网络的不确定集，因此这些方法可能会缺乏关于网络的完整信息。事实上，Han等人提出了一种控制病毒流行病传播的方法，该方法发生在接触率未知的直接接触网络中。

他们假设可以获得描述传播过程演变的时间序列数据，并提出了一个数据驱动的优化框架来寻找保护资源的最优分配。该方法使用有限时间段内假想流行病爆发动力学的部分数据进行说明，为根据有限时间段内有限的观测数据推断控制策略铺平了道路。考虑到大脑刺激的“资源”受到过多刺激会导致组织加热和最终细胞死亡的事实的限制，这些或类似的方法可能对控制癫痫在人脑中的传播特别相关。

事实上，Li等人对成本和有限资源的问题进行了进一步的调查。他指出了利用网络中动态变化的边来制定时间依赖的控制策略，这些策略实际上可能比时间无关的控制策略更快地达到可控性。这一想法通过利用不断变化的拓扑来避免耗费能量的方向。例如，当拓扑使能量消耗可接受时，它们向期望的最终状态施加控制，当消耗过高时，它们暂停。虽然提出了可能比静态策略更有效的时间依赖控制策略的新设计，但还需要进一步的工作来检验它们在真实神经系统中的相关性和可行性。

（3）真实控制轨迹

Sun调查了实践中动态轨迹的控制，以及是什么决定了它们的能量性或可行性。可控性Gramian的条件数对于理解控制是至关重要的，即使相应的卡尔曼可控性矩阵是条件良好的。此外，他们指出，即使对于线性系统，如果Gramian是病态的控制也会失败，并且控制轨迹通常在相空间中是非局部的(图15)。此外，它们还为控制策略的数值成功率提供了一个依赖于控制输入数量的条件，他们称之为数值可控性转变。他们的工作指向考虑各种控制策略在实际系统中的实用性时相关的附加标准。

图15 二维非局部轨迹的例子

B. 利用系统属性

（1）补偿性扰动或噪声

值得注意的是，脑网络动力学控制的研究也可以从其他方法中受益，这些方法既不针对节点也不针对边，而是识别有效的参数来设计新的控制策略。优点在于它们适用于包括非线性动力学或随机系统在内的体制。Cornelius等人提出的方法使用补偿性扰动将系统引导到期望状态。他们提出通过考虑物理上允许的扰动，并通过在可能变化的空间上的非线性优化来迭代地识别补偿扰动。这个方法在将系统带到期望的目标状态方面是有效的，即使在这种状态无法直接访问的情况下。

另一种方法通过确定最小动作路径，可能由噪声引起的转变轨迹以及所有稳定状态对之间的相应转变速率来实现。通过优化转换率，有效地改变了不同稳定状态之间的准势垒，这可以通过生物学上实现，例如，基因组编辑方法。这一建议利用生物系统对噪声的响应来诱导所需的细胞状态，从而预测和控制遗传网络中噪声诱导的开关。虽然这种方法在细胞分化模型上得到了验证，但它对其他类型的噪声复杂网络的控制也有潜在的实用价值。

（2）网络拓扑

最后，更好地理解哪些拓扑特征和对称性决定了网络的可控性，对理解大脑网络中的控制大有裨益。最近的工作是由Bianchin开创的，研究了复杂网络的可控度作为网络直径和权重的函数。通过检查一组节点将网络控制到所需状态所需的能量，他们发现具有长直径和各向异性权重的网络比具有短直径或各向同性权重的网络更容易控制。如果权重允许控制信号在所有方向上均匀传播，则将权重定义为各向同性，否则将权重定义为各向异性。

另外，Ruths通过识别与控制属性相关的网络拓扑特征，讨论了实际网络中的控制配置方案。在这基础上，Campbell等人表明，需要根据源节点和汇节点的数量、入度和出度分布的形式以及局部复杂性制定经验网络的控制方案。Pósfai研究了聚类、模块化和度相关性对控制网络所需的最小驱动节点数量的影响，他们发现，在某些条件下，只有度相关性才有明显的效果。

最后，DeVille研究了网络模块化或对称性与由此产生的动力学之间的关系。证明了连续时间网络动力学可以分解成相互作用的局部控制系统的集合，并且一类称为graph fibrations的图可以产生共轭动态系统。他们的工作提供了一个强大的数学形式，通过模块化的广泛概念来概括现有的理解，如对称性和同步性之间的关系。

8. 结论

本文讨论了在控制大脑网络动力学这一令人兴奋的领域中的许多新发展，更重要的是，试图强调许多剩余的未解决问题。随着理论和技术的进步，理解大脑网络自身规律，应用外部刺激控制大脑活动，进一步将其应用到临床诊疗上，可以进行疾病的早期干预和诊断。这是一个年轻和新兴的领域，希望通过本文可以吸引新的实践者，并进一步努力实现这一控制大脑网络动态的重要目标，这一目标对改善我们的健康和认知功能具有重大意义。

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