早期TIPS改善进展期肝硬化急性静脉曲张出血患者生存
《柳叶刀-胃肠病学和肝脏病学》（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）今日在线发表一项由空军军医大学西京消化病医院韩国宏教授领导的随机对照试验，旨在研究早期行经颈内静脉肝内门体分流术（TIPS）作为一线治疗手段，与标准治疗相比，是否能使肝硬化急性静脉曲张出血患者生存获益。研究发现，早期行TIPS可以提高进展期肝硬化急性静脉曲张出血患者的无肝移植生存率，较目前的标准治疗更为可取。
”编辑介绍
Robert Brierley
《柳叶刀-胃肠病学和肝脏病学》主编
编辑推荐
经颈内静脉肝内门体分流术（TIPS）治疗晚期肝硬化急性静脉曲张出血
急性静脉曲张出血是门静脉高压患者的常见并发症，也是肝硬化患者死亡的主要原因之一。目前的标准治疗手段是联合使用血管活性药物、预防性抗生素和内镜套扎治疗，但该治疗策略对相当一部分患者效果较差，仍然发生控制出血失败或早期再出血。经颈内静脉肝内门体分流术（TIPS）可作为这些患者控制出血失败之后的二线治疗手段，但患者的死亡率依旧较高。早期行TIPS作为一线治疗手段是否能使这些患者生存获益，尚存争议。来自空军军医大学西京消化病医院、国家消化系疾病临床医学研究中心的一项随对照机试验旨在解决这一争议，相关结果发表在《柳叶刀-胃肠病学和肝病学》（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）上。研究发现，早期行TIPS可以提高进展期肝硬化急性静脉曲张出血患者的无肝移植生存率，较目前的标准治疗更为可取。
作者介绍
韩国宏
主任医师、教授、博士生导师
医学博士，内科学消化介入放射学专家，空军军医大学西京医院消化介入科主任。现任亚太原发性肝癌理事会理事（APPLE Council Member），中国研究型医院学会介入专委会副主任委员，中华医学会消化学分会介入协作组副组长，卫计委原发性肝癌诊疗规范专家委员会委员（2011版和2017版）。从事肝胆胰肿瘤介入和靶向治疗、肝硬化门静脉高压，以及布加综合征、门脉血栓、特发性门脉高压等肝脏血管病介入治疗。2011年以来，以第一作者或通讯作者在The Lancet Gastro&Hepatolo、Gut、Nat Rev Gastro & Hepatol、J Hepatol、Hepatology等国际权威杂志发表SCI同行评议论文138篇。
论文简介
早期TIPS改善进展期肝硬化急性静脉曲张出血患者生存
吕勇 王钲钰 韩国宏
食管胃静脉曲张出血是肝硬化门静脉高压致命性的并发症，约50%的患者在诊断肝硬化时存在食管胃静脉曲张（主要为肝功能Child-Pugh B或C级的患者），12%的食管胃静脉曲张患者1年内发生首次出血, 每次出血后6周的病死率为15%～20%[1, 2]。
急性静脉曲张出血的标准治疗措施是血管活性药物（特利加压素或生长抑素及其类似物）联合诊断时的内镜治疗（最好是内镜套扎），以及尽早预防性使用抗生素[3-5]。大部分患者经过上述治疗后，出血能够得到有效控制。但20%～30%的患者经上述治疗后，出血仍然不能控制。对于药物和内镜无法控制的出血或者反复发生的出血，经颈内静脉肝内门体分流术（TIPS）的止血率较高（93%～100%），但是其早期病死率仍然没有降低（27%～55%）[6, 7]。后来发现这些药物和内镜治疗失败的患者肝功较差，对出血的耐受性较差。而每一次出血对其都是一次“打击”，其发生肝性脑病、低血容量休克、脓毒血症、肾功能失常将显著增加。这些接受救命性TIPS治疗的患者，最终不是死于再出血，而是死于多次出血“打击”后的多器官功能衰竭[8-10]。治疗“治疗失败”最好的办法是预防“治疗失败”的发生。如果早期实施TIPS，控制出血，那么患者死于出血引起的多器官功能的风险将显著降低。
2004年，Monescillo等[11]首先尝试了早期TIPS治疗策略。他们发现对肝静脉压力梯度（HVPG）≥20mmHg的患者出血后24h内实施TIPS （而非标准治疗失败后），较内镜联合药物治疗能够显著降低出血控制失败率（12% 对比 50%）及6周病死率（62%对比35%）。但是，很多中心不能进行HPVG的测量，特别是对于急性静脉曲张的患者早期测量HVPG就更加困难，因此，该研究结果并没有得到广泛应用。随后，西班牙一项研究发现肝功能也是预测急性出血控制失败的重要因素。对于Child-Pugh A级的患者，出血后6周病死率几乎为零，而Child-Pugh C级的患者，6周病死率高达15%～30%[12]。
随后，Garcia-Pagan等[13]的一项欧洲多中心随机对照试验表明，对肝功能 Child-Pugh C级或Child-Pugh B级伴有内镜下有活动性出血的患者，在入院首次内镜检查后72h内行覆膜支架TIPS，与内镜联合药物治疗相比，不仅能降低再出血率，还能提高患者的生存率，并且没有显著增加肝性脑病。但是，该研究的主要观察终点并不是生存，有可能增加统计学上I类错误的风险[14]。并且在随后的观察性研究中，早期TIPS与标准治疗相比并没有明显延长生存[15-17]。因此，早期TIPS能否延长肝硬化急性静脉出血患者的生存还需要进一步的研究。其次，许多学者认为该研究中存在选择性偏倚，82%的患者从试验中排除了（主要是Child-Pugh A级和Child-Pugh B级不伴有活动性出血的患者），意味着仅有18%的急性静脉曲张出血患者能够从早期TIPS中获益。因此，早期TIPS的生存获益能否推广至更广泛的人群，仍未可知。基于上述原因，我们设计了这项随机对照试验。
从2011年6月至2017年9月，我们共筛选了373例患者，最终129例进展期肝硬化（Child-Pugh B级与Child-Pugh C级<14分）急性食管胃静脉曲张出血患者按照2:1的比例被随机分配至早期TIPS组（n=84）或内镜联合药物组（n=45）。所有患者在入院时均接受血管活性药物和内镜治疗。TIPS治疗组在随机后72小时内行覆膜支架TIPS治疗；内镜联合药物组则继续接受血管活性药物治疗, 5天后给予普萘洛尔及内镜套扎预防再出血, 在上述治疗措施失败后, 再用TIPS作为挽救措施。研究的主要观察终点是无肝移植生存率（图1）。
我们发现，与内镜联合药物治疗组相比，早期TIPS组无肝移植生存率更高（6周：99% 对比 84%；1年：86% 对比73%；2年：79% 对比 64%；P=0.039）。在Cox回归分析中调整了肝脏疾病的严重程度后，早期TIPS将2年死亡或移植的相对风险降低了56%（调整后的风险比: 0.44；95%CI:0.22~0.88）。此外，在大多数亚组中都显示早期TIPS优于内镜联合药物治疗，没有明显异质性。并且，早期TIPS降低了控制出血失败或再出血、新发腹水或原有腹水程度加重的发生率，并且没有增加显性肝性脑病和其他不良事件发生的频率和严重程度（图2）。
图2. 符合方案治疗人群中接受不同治疗方式患者的结局
Kaplan-Meier曲线显示早期TIPS组与内镜联合药物组：(A) 无肝移植生存率；(B) 免于控制出血失败发生率；(C) 免于新发腹水或原有腹水程度加重的发生率；(D) 免于显性肝性脑病的发生率。
因此，在进展期肝硬化急性静脉曲张出血的患者中，与标准治疗（内镜联合药物）相比，早期TIPS治疗提高了无肝移植生存率、降低了控制出血失败及再出血率、新发腹水或原有腹水程度加重的发生率，而没有显著增加显性肝性脑病的风险。
虽然美国肝病学会指南[4]、英国胃肠病学会指南[3]以及Baveno门静脉高压专家共识[18]已经明确推荐，对于药物和内镜初始治疗失败率高的急性静脉曲张出血患者（如Child-Pugh C级<14分或Child B伴有活动性出血），必须考虑早行覆膜支架TIPS（72小时内，24小时内为最佳时机）。但是早期TIPS在真实世界中的应用率仍然较低。最近欧洲的两项大型观察性研究显示，在真实世界中，仅有7% ~ 13%的患者接受了早期TIPS治疗[15, 19]。临床医生对早期TIPS是否能改善肝硬化急性静脉曲张出血患者的生存尚缺乏信心以及很多中心不具备TIPS技术条件是主要的原因[15, 19]。
本项随机对照试验发现，在晚期肝硬化急性静脉曲张出血的患者中，早期使用TIPS可以使1年死亡或肝移植的相对风险降低56%，绝对风险降低13% （95% CI：2%~28%），相当于治疗8例患者即可防止1例死亡或肝移植。本研究的结果与当前指南推荐的意见一致，因此，本研究的结果为指南的推荐意见提供了直接的证据，增加了临床医师在实践中早期使用TIPS的信心。同时，本研究也有可能拓宽早期TIPS的适应人群，使更多的急性静脉曲张出血患者从早期TIPS中获益。
本研究是第二个以临床参数选择研究对象的早期TIPS的随机对照试验。与之前的早期TIPS随机对照试验[13]相比，本研究的优势包括：（1）以无肝移植生存为主要观察终点，并且显示早期TIPS较标准治疗改善生存，因此本研究的证据强度更高，研究结论更具有说服力。（2）本研究较之前的研究样本量更大，不仅纳入了Child-Pugh B伴有活动性出血和Child-Pugh C的患者，也纳入了Child-Pugh B不伴有活动性出血的患者。这一点非常重要，因为已有研究显示，内镜下有活动性出血不是稳健的预后因素。（3）考虑了病因治疗（抗病毒治疗）对生存的可能影响。（4）进行了多因素分析和亚组分析，调整了潜在的混杂因素对结果的可能影响，使结果更准确可靠。END
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参考文献
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题图：JACOPIN / BSIP / SCIENCE PHOTO LIBRARY
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