公共卫生新研究：中国流感相关呼吸死亡负担严重，特别是老年人群
《柳叶刀-公共卫生》（The Lancet Public Health）九月刊于9月4日上线。本刊同时在线发表复旦大学余宏杰教授课题组估计中国流感相关呼吸死亡负担的研究。研究发现，约80%的流感相关超额呼吸死亡发生在60岁及以上的老年人群中，超额呼吸死亡率存在空间异质性，各型/亚型流感病毒所导致的超额呼吸死亡率存在差异。本研究更新了中国国家级和省级流感死亡负担的估计值，揭示了流感死亡负担在中国存在显著的地理差异，为了解全球流感相关死亡负担做出了重要贡献。
作者介绍
余宏杰
教授、博士生导师
复旦大学公共卫生学院教授，博士生导师，公共卫生安全教育部重点实验室（复旦大学）主任。中国科学院大学医学院兼职教授、香港大学荣誉教授。兼任全球流感疫苗行动计划顾问组（GAP）成员、WHO免疫策略专家咨询委员会（SAGE）流感疫苗专家组成员。获国家自然基金委“杰出青年基金”资助、教育部“长江学者特聘教授”、国务院“政府专家特殊津贴”等奖项。担任Infectious Diseases of Poverty 等期刊的编委，并长期担任《柳叶刀》等20余种国际期刊的审稿人。
流感（influenza）是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病，每年引起大量发病和死亡[1,2]，全球每年约29-65万人死于流感相关的呼吸疾病[3]。准确估计流感的疾病负担对于科学制定流感防控措施具有重要意义。流感的临床特征不特异，实验室检测是确诊流感的唯一手段，但目前仅采集少数上呼吸道感染症状的病人标本进行实验室确诊。因此，基于实验室确诊的流感死亡病例仅是其死亡负担的冰山一角，越来越多的研究采用基于监测数据的统计建模方法来估计流感的死亡负担。前期已有研究阐明了2009年甲型H1N1流感大流行前中国部分地区的流感死亡负担[4]，以及甲型H1N1流感大流行前和大流行期间全国流感的死亡负担[5]，但目前尚无研究报道甲型H1N1流感大流行后全国和各省流感的死亡负担。针对上述科学问题，本研究通过统计建模的方法，精确估计了2010-2011至2014-2015年间，全国和各省流感相关的超额呼吸死亡率，为中国制定国家级及区域的流感防控措施提供重要科学依据。
本研究所采用的数据主要包括：来自中国大陆31个省161个疾病监测点的每周因呼吸疾病死亡的人数[5]、国家流感监测哨点医院报告的每周流感样病例数和各型/亚型流感的阳性检出率（lab%）、环境温度、相对湿度及人口数。在统计建模前，对死因监测和流感监测数据进行了清理与质量评估：1）排除了研究期间年平均死亡率低于0.4%和任一年死亡率低于0.3%的疾病监测点数据；2）通过定义数据质量算法，即呼吸死亡率和lab%消除趋势的时间序列标准差和时间序列均值的比值，排除比值超过一定阈值的死因监测数据和流感监测数据。最终，22个省的数据质量符合统计建模的要求，可用来估计省级流感相关超额呼吸死亡率，9个省被排除（海南因全省疾病监测点死亡数据存在漏报，西藏因哨点医院少而流感监测数据不足，河北、宁夏、山西、青海、新疆、云南和内蒙古7省因死亡或流感监测数据不稳定）。
本研究假设流感活动强度和死亡率之间存在加法效应，采用线性回归模型分别估计22个省的流感相关超额呼吸死亡率。在模型中，每周呼吸死亡率为因变量，对流感病毒活动变量A(H1N1)pdm09、A(H3N2)、B型流感病毒的阳性检出率进行回归，同时校正长期趋势、季节性趋势、温度和绝对湿度等混杂因素，并考虑流感病毒和死亡结局之间存在1周滞后效应。对于所有年龄段和60岁及以上人群，流感相关超额呼吸死亡人数等于模型拟合的期望死亡人数（E[Y|X=x_obs]）减去假定流感病毒活动为0的期望死亡人数（E[Y|X=0]）[5]。对于60岁以下人群，超额呼吸死亡人数等于所有年龄段超额呼吸死亡人数减去60岁及以上超额呼吸死亡人数。超额呼吸死亡率为每10万人中超额呼吸死亡人数。对于9个监测数据质量欠佳的省，本研究采用随机效应meta回归模型外推估计其超额呼吸死亡率，然后根据AIC值并结合回归系数的统计学显著性，选择最佳模型估计流感相关超额呼吸死亡率。最后，通过对31个省的流感相关超额呼吸死亡率加权平均估计全国超额呼吸死亡率。全国每年因流感导致的呼吸死亡比例即为模型估计的全国流感相关的呼吸死亡人数占统计年鉴中全国呼吸死亡人数的比例。
本研究的主要发现包括以下三个方面：
一、2010-2011至2014-2015年，全国平均每年有88,100例（95% CI: 84,200-92,000）流感相关的超额呼吸死亡，占所有呼吸死亡的8.2%（95% CI: 7.9-8.6），超额呼吸死亡率为6.5（95% CI: 6.3-6.8）/100,000，年龄标化的超额呼吸死亡率为5.9（95% CI: 5.5-6.3）/100,000。约80%的流感相关超额呼吸死亡发生在60岁及以上的老年人群中，该年龄组的超额呼吸死亡率（38.5/100,000）远高于60岁以下人群（1.5/100,000）。
二、22个省中，超额呼吸死亡率存在空间异质性（Q=784，P<0.001，I2=98%）。随机效应meta回归模型在纳入地区分类（西部、中部、东部）协变量后，发现西部和东部的年均超额死亡率高于中部地区（图）。年龄标化后各省超额呼吸死亡率中，最低的为江西1.7（95% CI: 0.7-4.2）/100,000，最高的为上海11.9（95% CI: 9.7-14.1）/100,000。
三、各型/亚型流感病毒所导致的超额呼吸死亡率存在差异。A(H1N1)pdm09，A(H3N2)和B型流感病毒导致的年均超额呼吸死亡率分别为1.6（95% CI: 1.5-1.7）、2.6（2.4-2.8）和2.3（2.1-2.6）/100,000。60岁及以上老年人中，A(H3N2)和B型流感病毒导致的年均超额呼吸死亡率高于A(H1N1)pdm09。
本研究阐明了中国分年龄组、分病毒型/亚型和分省的流感死亡负担，为制定流感的公共卫生干预政策（例如开展流感疫苗接种项目和治疗所需要优先考虑的年龄组）提供了重要科学证据。本研究也提示，中国各地需要持续开展高质量的流感病毒学和死因监测，以提高对流感疾病负担的精确估计，并需要采取相应的公共卫生干预措施以减轻其疾病负担。
鉴于此研究的重要公共卫生意义，《柳叶刀-公共卫生》（The Lancet Lancet Public Health）同期邀请了江苏省疾病预防控制中心朱凤才教授和霍翔教授撰写了专家述评[6]（请扫描如下二维码阅读述评原文），指出“余宏杰课题组更新了中国国家级和省级流感死亡负担的估计值，揭示了流感死亡负担在中国存在显著的地理差异，为了解全球流感相关死亡负担做出了重要贡献，也为其他流感监测质量不平衡的发展中国家研究流感的疾病负担提供了重要参考”[6]。END
参考文献 （上下滑动查看）
1. Li L, Wong JY, Wu P, et al. Heterogeneity in estimates of the impact of influenza on population mortality: a systematic review. Am J Epidemiol 2018; 187: 378–88.
2. Thompson WW, Shay DK, Weintraub E, et al. Influenza-associated hospitalizations in the United States. JAMA 2004; 292: 1333–40.
3. Iuliano A, Roguski K, Chang H, et al. Estimates of global seasonal influenza-associated respiratory mortality: a modelling study. Lancet 2018; 391: 1285–300.
4. Feng L, Shay DK, Jiang Y, et al. Influenza-associated mortality in temperate and subtropical Chinese cities, 2003–2008. Bull World Health Organ 2012; 90: 279–88b.
5. Yu H, Feng L, Viboud CG, et al. Regional variation in mortality impact of the 2009 A(H1N1) influenza pandemic in China. Influenza Other Respir Viruses 2013; 7: 1350–60.
6. Huo X, Zhu F. Influenza surveillance in China: a big jump, but further to go. The Lancet Public Health, 2019; 9: e436-e437
题图：CR@YIUCHEUNG / Shutterstock
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