《柳叶刀》最新研究：首次描述COVID-19患者病情进展全过程

《柳叶刀》（The Lancet）最新发表一项关于COVID-19成人患者死亡危险因素的研究。研究表明，2019冠状病毒病（COVID-19 ）住院患者的病毒排毒时间要长于预期。但作者提示，本研究中的研究队列是一个重症、危重症病人的高度选择性队列，且受限于采样间隔以及标本类型，所以基于全部患者的真实病毒排毒时间仍需进一步研究。

《柳叶刀》（The Lancet）最新发表一项关于COVID-19成人患者死亡危险因素的研究。该研究是一项观察性研究，纳入武汉市两家医院191例实验室确诊并伴有肺炎的COVID-19患者。研究发现，高龄、入院时有脓毒症表现、伴凝血功能障碍等特征是COVID-19的独立死亡危险因素。

具体来说，高龄、序贯性器官衰竭（Sequential Organ Failure Assessment, SOFA）评分高、D-Dimer大于1μg/mL，可以帮助临床医生在COVID-19发病的早期阶段判断患者是否可能发生不良预后。

本研究首次在有明确临床结局患者中（死亡或好转出院）探讨了重症COVID-19的死亡危险因素。在该研究纳入的191例患者中，有137例患者好转出院，54例患者院内死亡。作者指出，对研究结果的解释应考虑到研究中所纳入样本量的限制。

此外，作者发现了关于病毒排毒时间的最新数据。研究表明，在存活患者中病毒排毒的中位时间为20天（范围从8天至37天）。但在54例死亡患者中，直至死亡当日，病毒检测仍呈阳性。

虽然较长的病毒排毒时间表明COVID-19患者可能会持续传播SARS-CoV-2病毒 ，但是作者提示，病毒排毒时间受到疾病严重程度的影响，而本研究纳入患者均为住院患者，其中三分之二为重症和危重症。另外，受限于呼吸道样本采集频率以及上呼吸道样本中可检测遗传物质相对少，因此病毒排毒时间的估算可能会有所偏差。

本文的共同通讯作者、中国中日友好医院和首都医科大学的曹彬教授解释说:“我们的研究发现病毒排毒时间较长, 这对于隔离预防措施以及COVID-19确诊患者的抗病毒治疗疗程都有重要的指导意义。但需要明确的是，病毒排毒时间不应与自我隔离时间混淆。公众自我隔离指南是基于病毒潜伏期时间，是对那些曾接触过COVID-19患者但并无任何症状的人提出的建议。” [1]

他继续说：“ 我们建议， COVID-19患者的SARS-CoV-2 RNA必须转阴才可出院。在重症流感中，抗病毒治疗的延迟会延长病毒排毒持续时间，这些因素综合在一起会导致流感感染患者的死亡风险增高。同理，及时有效的抗病毒治疗则有可能改善COVID-19的预后，尽管在我们的研究中并未观察到患者接受抗病毒治疗后出现病毒排毒持续时间缩短的情况。”[1]

该研究首次描述了COVID-19患者病情进展的全部过程。存活患者持续发热的中位时间与死亡患者相似，约为12天。但是咳嗽的症状可能会持续很长时间——45%的存活患者在出院时仍咳嗽。存活患者的呼吸困难（呼吸急促）症状约13天（中位时间）后改善，但死亡患者呼吸困难可能持续至死亡当日。本研究还阐述了各种并发症的发生时间，如脓毒症、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、急性心脏损伤、急性肾损伤和继发性感染等。

这项新的分析纳入了2019年12月29日-2020年1月31日收治于金银潭医院和武汉市肺科医院的、经实验室确诊COVID-19的全部成年患者（年龄为18岁或以上），并以患者的好转出院或死亡为结局。金银潭医院和武汉市肺科医院为2020 年2月1 日前武汉市仅有的两家收治COVID-19患者的定点医院， 专门收治转自武汉各医院的重症COVID-19患者。

在研究过程中，研究人员对比了出院的存活患者和死亡患者的临床病例、诊疗数据、实验室结果和人口学数据。他们研究了在住院期间患者临床病程中表现出的症状体征、病毒排毒时间以及实验室检查结果的变化（例如血液检查、胸部X光及CT扫描，完整列表参见表1），并利用数学模型分析了与院内死亡相关的危险因素。

平均而言，患者发病年龄集中在中年（中位年龄56 岁），大多数为男性（62% ，119 例），约一半患者患有基础的慢性病（48%，91 例），其中最为常见的是高血压（30%，58例）和糖尿病（19%，36例；表1）。自发病起，患者康复出院的中位时间为22天，发病至死亡的中位时间为18.5天。各种并发症的发生率在最终死亡的患者中均显著高于最终存活的患者，例如呼吸衰竭（死亡患者中98%, 53/54  vs 存活患者中36%, 50/137），脓毒症（死亡患者中100%，54/54 vs 存活患者中42%，58/137），和继发性感染（死亡患者中50%，27/54 vs 存活患者中1%，1/137）（表2）。

与存活患者相比，死亡患者多为老年人（平均年龄69 岁vs 52 岁），入院时SOFA 评分升高，提示存在脓毒症，并且血液中D-Dimer亦出现升高（凝血指标）（表1和表3 ）。

本研究的共同作者、中日友好医院的刘智博医师表示：“老年人预后较差的部分原因可能是与年龄相关的免疫系统功能减弱和炎症反应加剧，二者会促进病毒复制并延长炎症反应时间，从而对患者的心脏、脑和其他器官造成持久性的损害。SOFA评分是脓毒症的指标，同时也反映了多器官功能受损的状态。因此，我们认为病毒性脓毒症在重症COVID-19中扮演了重要角色，其病理损伤不仅仅局限于肺部。” [1]

此外，淋巴细胞（白细胞的一种类型）减低、白细胞介素-6（IL-6，炎症和慢性疾病的生物标志物）水平升高，且高灵敏度肌钙蛋白I浓度升高（心肌损伤的标志物）等特征在COVID-19重症患者中更为常见（图2和表3）。

作者也指出了该研究可能存在的局限性。由于研究排除了截至2020年1月31日仍在住院的患者，同时疫情较早阶段收入院的重症患者比例相对高，最终研究所得的病死人数并不能真实反映COVID-19的病死率。他们还指出，并非所有患者都进行了全部的实验室检查（例如白细胞介素-6、血清铁蛋白和超敏肌钙蛋白检测等），因此这些指标在预测院内死亡中所能起到的确切作用可能被低估。最后，一些因素也可能会导致部分患者的不良结局，如缺乏有效的抗病毒药物、对标准支持疗法的依从性低、高剂量糖皮质激素的使用，以及一些患者就诊时间晚等因素。END

NOTES TO EDITORS

The study was funded by the Chinese Academy of Medical Sciences Innovation Fund for Medical Sciences; National Science Grant for Distinguished Young Scholars; National Key Research and Development Program of China; The Beijing Science and Technology Project; and Major Projects of National Science and Technology on New Drug Creation and Development. It was conducted by researchers from  Chinese Academy of Medical Sciences, Peking Union Medical College, Beijing, China; Jinyintan Hospital, Wuhan, China; Wuhan Pulmonary Hospital, Wuhan, China; China-Japan Friendship Hospital, Beijing, China; Capital Medical University, Beijing, China; and Tsinghua University School of Medicine, Beijing, China.

[1] Quotes direct from authors and cannot be found in text of Articles.

*中文翻译仅供参考，一切内容以英文原文为准。

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