作者解读 | 赛沃替尼在MET14跳变非小细胞肺癌患者中展示出良好的抗肿瘤活性
《柳叶刀-呼吸病学》（The Lancet Respiratory Medicine）近日在线发表由上海胸科医院肿瘤内科陆舜教授团队关于赛沃替尼用于中国肺肉瘤样癌和其他MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌患者的一项多中心、单臂，开放式的2期临床研究。本研究表明赛沃替尼在MET 14跳变非小细胞肺癌（包括肺肉瘤样癌）患者中展示出来良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。
作者介绍
陆舜
主任医师，博士生导师
上海交通大学附属胸科医院，上海市肺部肿瘤临床医学中心主任
擅长胸部肿瘤的诊断和治疗，包括非小细胞肺癌，小细胞肺癌，恶性胸膜间皮瘤等疾病的诊断和治疗。任中国抗癌协会理事，肺癌专业委员会主任委员, 中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事。
论文解读
本研究是一项多中心、单臂，开放式的2期临床研究，纳入70例经一种或多种标准治疗后疾病进展或毒性不耐受或不适合进行全身化疗的MET外显子14跳跃突变（MET14跳变）的局部晚期或转移性肺肉瘤样癌及其他非小细胞肺癌，给予赛沃替尼600 mg （体重 ≥ 50 kg）或400 mg （体重 < 50 kg） ，每天一次口服治疗，在肿瘤疗效可评价集中，客观缓解率达到了49.2%，达到了主要终点。
肺肉瘤样癌（PSC）是一种罕见的低分化的非小细胞肺癌（NSCLC），占所有肺恶性肿瘤的0.3-3%[1]，与其他NSCLC亚型相比，肺肉瘤样癌患者预后较差，治疗选择较少[2]。虽然以铂为主的化疗被推荐为首选用于晚期肺类肉瘤癌的治疗，其疗效目前对肺类肉瘤癌的治疗尚不确定[3]。此外，免疫检查点抑制剂治疗肺肉瘤样癌的疗效还不确定[4]。间变上皮转化因子 （MET）是肝细胞生长因子（HGF）的受体，参与多种细胞过程，包括增殖、分化和转移，在肿瘤细胞的增殖、生长、迁移、血管生成中有重要作用[5]。MET 14跳变是近年来备受关注的肺癌异常驱动基因之一[6]，是非小细胞肺癌（NSCLC）的一个独立驱动基因，发生率在1-3%之间[7]，在肺肉瘤样癌（PSC）亚型中更高（13-22%）[8]。MET 14跳变的患者具有特殊的临床病理特征，预后较差。
赛沃替尼（原名沃利替尼，HMPL-504，AZD6094）是一种高选择性的MET抑制剂[9]，体外试验及临床前研究已证实赛沃替尼对MET的抑制活性高[10]。2012年前后包括赛沃替尼在内的多个MET TKI进入临床研究。2016年启动的这项单臂、开放标签的II期临床研究（NCT02897479），旨在评估了赛沃替尼治疗接受既往系统治疗后疾病进展或无法耐受化疗的伴有MET14跳变的局部晚期或转移性PSC或其他NSCLC亚型中国患者的有效性和安全性。
本文的主要研究发现有：
研究人群
研究入组了70例MET14跳变、接受既往系统治疗后疾病进展或无法耐受标准治疗的、局部晚期或转移性PSC或其他NSCLC亚型的中国患者。入组中位年龄为68.7岁，其中23%的患者年龄超过75岁；入组患者93%为IV期患者；腺癌（57%）为最常见的病理亚型，其次是PSC（36%）。15例（21%）患者基线合并脑转移；IRC评估的评估靶病灶直径达到97.2mm；42例（60%）患者既往接受过至少一线全身系统性治疗。入组人群具有年龄大，肿瘤分期晚，脑转移比例及PSC比例高，肿瘤负荷大的特点。
研究的主要终点和统计假设
研究主要终点为独立阅片委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）。ORR达到30%被认为是具有临床意义的界值。如果肿瘤疗效可评价集中观察到的ORR双侧95%可信区间下限大于30%，被认为接受赛沃替尼治疗是有效的。主要终点在肿瘤疗效可评估集（TRES）中进行评估，在全分析集（FAS）中进行敏感性分析。
携带有MET 14跳变的NSCLC患者使用赛沃替尼后，展示出快速、良好且持久的肿瘤缓解
在肿瘤疗效可评估集（TRES）的61例患者中，IRC评估的ORR为49.2%（95% CI, 36.1- 62.3），达成了预设的统计假设。中位应答时间（TTR）为1.4个月，疾病控制率（DCR）为93.4%，中位缓解持续时间（DoR）为8.3个月。
在全分析集（FAS）70例患者中，IRC评估的ORR为42.9%，DoR为8.3个月，PFS为6.8个月，6个月和12个月的无进展生存率分别为52%和31.9%。（原文表2）
说明赛沃替尼治疗MET 14跳变的NSCLC患者具有应答迅速、疾病控制率高、肿瘤缓解持久的特点。
原文表2：全分析集疗效结果
不论病理类型、既往治疗线数、是否存在脑转移，赛沃替尼均展示出了良好的肿瘤缓解和疾病控制
基于病理类型的亚组分析发现，赛沃替尼在PSC这类恶性程度高的NSCLC亚型中（n=25），IRC评估的ORR为40%，DoR为17.9个月；在其他NSCLC中（n=45），IRC评估的ORR为44.4%，DoR为8.3个月。
基于既往治疗线数的亚组分析发现，赛沃替尼在经治患者中（n=42），IRC评估的ORR仍有40.5%，DCR达83.3%，DoR为9.7个月。
15位基线合并脑转移的患者经赛沃替尼治疗后颅内病灶缩小或维持稳定。事后亚组分析发现IRC评估颅外ORR为46.7%，DCR高达93.3%。（原文图2、图3）
该研究纳入了高比例PSC患者、经治人群和基线合并脑转移患者，而不论病理类型、既往治疗线数、是否存在脑转移，赛沃替尼均展示出了稳健的良好的肿瘤缓解和疾病控制。
原文图2：靶病灶较基线变化瀑布图
原文图3：治疗持续时间游泳图
赛沃替尼安全性可控、耐受性良好
在所有接受赛沃替尼治疗的患者中，最常见的治疗相关任何级别AE为外周水肿（54%）、恶心（46%）、ALT升高（39%）和AST升高（37%），大部分反应级别为1-2级。
治疗相关≥3级的AE发生率为46%，最常见的为AST升高（13%）、ALT升高（10%）和外周水肿（9%）。17 （24%） 例患者报道了治疗相关严重不良事件（SAE）。一名患者发生治疗相关致死性SAE（肿瘤溶解综合征），该患者基线肿瘤负荷大 （右肺病灶134mm）, 并在用药后肿瘤急剧缩小 （用药后13天，右肺病灶76mm），最终在用药后第15天诊断肿瘤溶解综合征去世。14 （20%） 例患者因AE终止治疗，其中10例可能与治疗相关。（原文表3）
赛沃替尼总体安全性可控，与先前的观察一致，并没有发现新的安全信号。研究中未观察到间质性肺病的发生。
原文表3：全分析集的不良反应
结论
该II期研究首次在MET抑制剂治疗MET14跳变NSCLC的研究中纳入高比例PSC患者，进一步探索了MET抑制剂在这一罕见的、预后极差的NSCLC亚型中的疗效。本研究表明赛沃替尼在MET 14跳变非小细胞肺癌（包括肺肉瘤样癌）患者中展示出来良好的抗肿瘤活性和可控的安全性，研究结果支持赛沃替尼作为该人群新的治疗选择，填补了中国MET14跳变NSCLC精准治疗的空白。END
参考文献：
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