作者解读 | 鼻咽癌选择性上颈部照射3期临床研究：减少甲减、吞咽困难等放疗后遗症

《柳叶刀-肿瘤学》（The Lancet Oncology）近日发表由中山大学肿瘤防治中心放疗科马骏教授、唐玲珑教授团队牵头完成的一项鼻咽癌选择性上颈部照射的前瞻性、多中心、随机对照、非劣性3期临床研究。该研究发现对鼻咽癌颈淋巴结阴性侧采用选择性上颈部照射能取得与标准的全颈部照射相似的生存率、较少的放疗毒性、以及更好的生活质量。作者团队指出，研究成果将使70%的鼻咽癌患者获益，有望改写鼻咽癌的治疗指南，造福广大患者。柳叶刀特别邀请作者团队为读者带来文章解读。识别二维码或点击文末“阅读原文”，了解原文更多内容。

作者介绍

马骏（通讯作者）

医学博士、主任医师、教授、博士研究生导师，现任中国临床肿瘤协会鼻咽癌委员会首任主委、国务院学位委员会特种医学评议组召集人，中山大学肿瘤防治中心常务副院长。

致力于鼻咽癌临床分期、综合治疗及精确调强放射治疗等方面的研究。

唐玲珑（第一作者兼共同通讯作者）

主任医师，博士研究生导师，中山大学肿瘤防治中心放疗一区区长。

致力于鼻咽癌临床分期及精确调强放射治疗等方面的研究。

文章解读

研究背景

鼻咽癌作为华南地区高发病种，其发病率在华南部分地区是全球平均水平的20倍以上，严重威胁华南地区人民的生命健康。放疗是鼻咽癌的根治手段。鼻咽癌颈部淋巴转移发生率高，约70%的患者一经确诊即有颈部淋巴结转移[1]。既往推荐全颈部预防照射，但放疗相关毒性大，其中2年内甲状腺功能减退的发生率高达40%[2]，软组织损伤率达30%[3]。这些毒副反应不同程度地影响患者的生活质量。

该团队的前期研究发现鼻咽癌淋巴结转移遵循一定的规律：即先转移至上颈部引流区，再转移至下颈部引流区，而跃级跳跃转移极少；此外，淋巴结转移遵循同侧转移规律，极少发生一侧颈部转移至对侧颈部[4]。在此基础上，利用回顾性研究探究了对鼻咽癌颈淋巴结阴性侧采用选择性上颈部照射的可行性，发现上颈部照射也可以取得与全颈部照射相似的生存率[4-6]。这些发现需要高质量的前瞻性随机对照临床试验提供证据支持。为此，中山大学肿瘤防治中心牵头了这项大型的前瞻性、多中心、随机对照、非劣性3期临床试验。

研究方法

这项试验在中国3个医疗中心（中山大学肿瘤防治中心，佛山市第一人民医院，桂林医学院附属医院）进行。年龄18到65岁，KPS评分为70-100分，依据第七版UICC/AJCC TNM分期系统分期为N0-1期，未接受治疗的、病理类型为非角化性癌、无远处转移的鼻咽癌患者，按1：1随机分配至颈淋巴结阴性侧上颈部照射组和全颈部照射组（预防照射范围见原文附件图1）。给予原发灶和肿大的咽后淋巴结70Gy的总剂量，给予受侵的颈部淋巴结66-70Gy的总剂量，给予高危肿瘤靶区60-62Gy的总剂量，给予低危肿瘤靶区54-56Gy的总剂量；共照射30-33次，每周5次。对于II-IVA期的患者，以顺铂为基础的静脉化疗是推荐的（包括诱导化疗+同期化疗，或单纯同期化疗）。随机是由中山大学肿瘤防治中心的临床试验中心通过计算机生成的区组大小为4的随机代码进行的，分层因素是医疗中心和淋巴结状态（包括无淋巴结转移，仅咽后淋巴结转移，单侧颈部淋巴结转移）。研究者和患者均知晓治疗分组。主要终点是意向性治疗人群的无区域复发生存率（Regional relapse-free survival, RRFS）。若全颈部照射组与上颈部照射组的3年RRFS差值的95%置信区间上限不超过8%，则非劣效性成立。毒副反应分析是在所有开始接受随机分配治疗的患者中进行的。

原文附件2图1. 鼻咽癌预防照射范围示意图

A：对照组：无论有无淋巴结转移均行全颈部预防照射；

B：试验组：无颈部淋巴结转移，双侧颈部行上半颈部照射；

C：试验组：单侧淋巴结转移（红色区域），淋巴结阴性侧行上半颈部照射

研究结果

469例患者经过初筛，最终446例患者入组，并按1：1随机分配到上颈部照射组（224例）和全颈部照射组（222例）（原文图1）。

Figure 1: Trial profile

(1)上颈部照射组的生存率与全颈部照射组相似

中位随访时间53个月（四分位间距46-59月），生存分析发现，3年RRFS在上颈部照射组和全颈部照射组间相似（97.7% [95% CI 95.7–99.7%] vs 96.3% [93.8–98.8]; 差值-1.4% [95% CI -4.6–1.8]，非劣性p值 < 0.0001）。同样，3年总生存率（99.1% [95% CI 97.9 –100] vs 96.4% [93.9–98.9]; HR 0.39, p = 0.10），无远处转移生存率（94.6% [95% CI 91.7–97.5] vs 93.5% [90.2–96.8]; HR 0.85, p = 0.15），无局部复发生存率（97.3% [95% CI 95.1–99.5] vs 95.4% [92.7–98.1]; HR 0.88, p = 0.67）在两组间相似（原文图2）。

Figure 2: Kaplan-Meier curves of regional relapse-free survival (A), overall survival (B), distant metastasis-free survival (C), and local relapse–free survival (D) in the intention-to-treat population

A stratified Cox proportional-hazards model was used to calculate the hazard ratios and their associated 95% CIs.

（2）上颈部照射组的放疗相关晚期毒副反应比全颈部照射组低，生活质量好

两组间的急性放射相关毒副反应相似，但上颈部照射组晚期毒性的发生率比全颈部照射组低，包括任何级别的甲状腺功能减退（30% vs 39%）、皮肤毒性（30% vs 25%）、吞咽困难（17% vs 32%）、颈部组织损伤（23% vs 40%）。治疗期间无患者死亡，治疗后全颈部照射组的1例患者死于皮肌炎（非癌症相关原因）（原文表2）。上颈部照射组的远期生活质量，包括吞咽功能、总体健康状况、疲劳均较全颈部照射组好（原文表3）。

结论

该研究提出了鼻咽癌个体化颈部照射技术：即对于无颈部淋巴结转移患者，颈部预防照射范围只需要包括双侧上颈部（环状软骨以上），避免了下颈部的照射，对于单侧颈部淋巴结转移患者，颈部淋巴结结阴性侧预防照射只需要包括该侧上颈部。该照射技术减少了下颈部皮肤、气管、食管、甲状腺等重要器官的照射体积，明显减少了甲减、吞咽困难、颈部组织损伤等放疗后遗症，提高了患者的生活质量。

随着诊疗技术的不断进步，目前鼻咽癌的5年生存率超过80%，长期生存患者的生活质量是我们亟需关注的问题。研究成果有望改写临床鼻咽癌的治疗指南，将使70%的初治鼻咽癌患者获益，明显提高其生活质量。END

参考文献

[1] Lee AW, Foo W, Law SC, Poon YF, Sze WM, O SK, et al. Nasopharyngeal carcinoma: presenting symptoms and duration before diagnosis. Hong Kong medical journal = Xianggang yi xue za zhi. 1997;3:355-61.

[2] Sommat K, Ong WS, Hussain A, Soong YL, Tan T, Wee J, et al. Thyroid V40 Predicts Primary Hypothyroidism After Intensity Modulated Radiation Therapy for Nasopharyngeal Carcinoma. International journal of radiation oncology, biology, physics. 2017;98:574-80.

[3] Lee N, Harris J, Garden AS, Straube W, Glisson B, Xia P, et al. Intensity-modulated radiation therapy with or without chemotherapy for nasopharyngeal carcinoma: radiation therapy oncology group phase II trial 0225. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2009;27:3684-90.

[4] Tang L, Mao Y, Liu L, Liang S, Chen Y, Sun Y, et al. The volume to be irradiated during selective neck irradiation in nasopharyngeal carcinoma: analysis of the spread patterns in lymph nodes by magnetic resonance imaging. Cancer. 2009;115:680-8.

[5] Tang LL, Tang XR, Li WF, Chen L, Tian L, Lin AH, et al. The feasibility of contralateral lower neck sparing intensity modulation radiated therapy for nasopharyngeal carcinoma patients with unilateral cervical lymph node involvement. Oral oncology. 2017;69:68-73.

[6] Chen M, Tang LL, Sun Y, Mao YP, Li WF, Guo R, et al. Treatment outcomes and feasibility of partial neck irradiation for patients with nasopharyngeal carcinoma with only retropharyngeal lymph node metastasis after intensity-modulated radiotherapy. Head & neck. 2014;36:468-73.

*中文解读仅供参考，所有内容以英文原文为准。

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