柳叶刀 | 关于仑卡奈单抗治疗阿尔茨海默病的分歧：保持开放的态度

阿尔茨海默病是严重而致命的，全世界每年有近200万人死于阿尔茨海默病和其他痴呆症。仑卡奈单抗是第一种用于阿尔茨海默病的疾病修饰药物。《柳叶刀》（The Lancet）社论指出，尽管对仑卡奈单抗的有效性和安全性进行讨论是必要的，但监管部门和临床医生应该对那些可能改善阿尔茨海默病患者生活质量的新证据与新进展保持开放态度。识别文中二维码或点击文末阅读原文，查阅原文。

阿尔茨海默病最早由爱罗斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）发现并描述为一种“大脑皮层的不寻常疾病”。一个多世纪以后，人们研制出了改变阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）病程的药物，获得里程碑式的进步。仑卡奈单抗（lecanemab）作为第一种用于阿尔茨海默病的疾病修饰药物（disease-modifying drug），在一些地区获批临床使用，但在其他地区却遭拒，这表明医学界内部存在巨大分歧。尽管对仑卡奈单抗的有效性和安全性进行讨论是必要的，但监管部门和临床医生应该对那些可能改善阿尔茨海默病患者生活质量的新证据与新进展保持开放态度。

β淀粉样蛋白是一种在阿尔茨海默病患者大脑中积累的蛋白质，仑卡奈单抗是一种抗β淀粉样蛋白单克隆抗体。美国食品药品监督管理局于2023年批准了仑卡奈单抗用于轻度认知障碍或早期阿尔茨海默病患者。一项试验显示，与安慰剂相比，仑卡奈单抗可将18个月内的认知能力减退减轻27%^[1]，相当于减缓6个月的疾病进展。随后，仑卡奈单抗相继获得了日本、中国、韩国和以色列监管部门的批准。但欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）在2024年7月26日宣布拒绝仑卡奈单抗的上市批准，称基于相同数据的评估该药物的益处并不足以弥补其潜在的危害。清除β淀粉样蛋白可能导致淀粉样蛋白相关成像异常（amyloid-related imaging abnormalities，ARIA），包括水肿和渗出或微出血。通常情况下，这些病变较为轻微，但在极少数情况下可能致命，需要更进一步密切监测。

8月22日，英国药品和保健品监管局（Medicines and Healthcare products Regulatory Agency，MHRA）批准了仑卡奈单抗用于早期阿尔茨海默病患者，但因同型载脂蛋白E ε4（APOE ε4）携带者发生ARIA的风险很高，故此类患者被排除在外。与此同时，英国国家卫生与临床优化研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）认为，虽然仑卡奈单抗“具有临床意义的疗效”，但其成本效益不高。除了仑卡奈单抗本身的费用（美国定价为27,500美元/年）外，NICE还考虑了用于诊断、确定药物适应证的APOE基因分型、每两周一次的静脉药物注射，以及用于检测ARIA的定期磁共振成像（MRI）扫描的费用，故总费用远高于NICE可承担的费用门槛。

延缓早期阿尔茨海默病患者的认知能力衰退，将对照护者的生活质量产生巨大影响，但不确定NICE是否有足够的能力来评估这一影响。对于仑卡奈单抗的疾病修饰效果是否会随时间累积有待18个月后的研究数据阐明。NICE卫生技术评估的问询期于9月20日结束，最终指南预计将于2025年发布。仑卡奈单抗的生产商、临床医生和医学会已就欧洲药品管理局的拒绝提出申诉，预计未来几周内将做出最终决定。

现在是时候让所有相关利益方公开讨论：如何以安全且更具成本效益的方式使用仑卡奈单抗。例如，通过血液检测的磷酸化tau水平已被证明在诊断阿尔茨海默病方面与脑脊液（CSF）检测一样有效^[2]，可能取代淀粉样蛋白PET显像。仑卡奈单抗的皮下注射制剂正在接受美国FDA的快速审查^[3]，具有临床效益和成本效益。此外，超快MRI序列可能是一种更实用的监测不良事件的方法。对于一些有强烈未满足需求的人群，比如早发性阿尔茨海默病患者，获得仑卡奈单抗的使用将为其是否能在成本效益分析中获益提供重要信息。

有些人仍然误以为“痴呆是衰老的正常现象”。阿尔茨海默病是严重而致命的，全世界每年有近200万人死于阿尔茨海默病和其他痴呆症^[4]。许多阿尔茨海默病患者从未被确诊，而基于血液和CSF生物标记物的发现可能填补这一空缺。目前需要进行全面改革以确保有认知障碍的患者能被及时转诊到专科医疗机构，接受包括基于生物学的诊断和治疗的系统评估。

媒体将仑卡奈单抗报道为“神奇的特效药（wonder drug）”，这对于疾病的诊治并无助益。但是，第一种用于阿尔茨海默病的疾病修饰治疗药物的研发，对科学和社会来说都是一个激动人心的时刻。阿尔茨海默病领域正处于不断发展变化之中，而监管部门非黑即白的二元决策并未体现出这一点。有关疾病发病机制、生物标志物和治疗方法的新证据正在迅速积累，在科学地指引我们走向一个全新的、可能令人振奋的方向时，社会各界必须保持开放的态度。END

参考资料

[1] https://doi.org/10.1056/NEJMoa2212948

[2] https://doi.org/10.1038/s41591-024-02869-z

[3] https://www.eisai.com/news/2024/news202430.html

[4] https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death

题图 Copyright © 2024 Steven Needell via Science Photo Library

中文翻译仅供参考，所有内容以英文原文为准。

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