指南共识 | 中国路易体痴呆诊断与治疗指南
路易体痴呆（DLB）是一种常见的神经退行性疾病，其特征是波动性认知障碍、帕金森病（PD）样症状、反复生动的视幻觉和快速眼动睡眠行为障碍（RBD）。DLB的患病率占整个痴呆人群的3.2%~7.1%，是仅次于阿尔茨海默病（AD）的神经变性病性痴呆。
DLB的危险因素和病因尚未明确。病理提示路易小体中的物质为α-突触核蛋白和泛素等，异常的蛋白沉积可能导致神经元功能紊乱和凋亡。但是，α-突触核蛋白和泛素的沉积机制仍有疑问，其可能的发病机制有以下假设：α-突触核蛋白基因突变可导致蛋白折叠错误和排列混乱，引起神经细胞受损；载脂蛋白E4已被多项研究确定为DLB进展的最主要的遗传危险因素，此外，SNCA和GBA等基因的突变可能是DLB的重要危险因素。
路易小体的病理标志主要是α-突触核蛋白异常聚集成低聚体和原纤维，主要存在于神经元细胞。随着疾病的进展，路易小体遍布脑干，它们弥漫分布于大脑皮层，并深入边缘系统（海马和杏仁核等）、黑质或脑干其他核团（见表1）。
诊断DLB的必要条件是出现痴呆，即出现进行性认知功能减退，且其严重程度足以影响患者的正常的社会和职业功能。有时注意力、执行功能和视觉功能的损害可能会早期出现，却并不一定出现显著或持续的记忆功能障碍，但是，随着疾病的进展，记忆障碍会变得非常明显。近年提出了前驱期DLB概念，其核心症状即主要是轻度认知障碍、谵妄和精神发作，见表2。
1.指示性生物标志物
（1）单光子发射计算机断层成像术（SPECT）或单电子发射计算机扫描（PET）成像显示基底节中多巴胺转运体摄取减少。
（2）123I-MIBG心肌扫描成像异常：123I-MIBG心肌闪烁显像可定量节后交感神经支配，其在路易体疾病中摄取减少，常用于区分可能的DLB和可能的AD，使诊断的灵敏度（69%）和特异性（87%）值分别上升到77%和94%。
（3）显示REM期肌肉弛缓消失：如果PSG显示痴呆患者或有RBD病史患者的REM期肌肉迟缓消失，α-突触核蛋白病发生的可能性高达90%。
2.支持性生物标志物
（1）CT/MRI扫描中相对保留的内侧颞叶结构：与DLB患者相比，AD患者的内侧颞叶结构萎缩程度更大，尤其是海马，而DLB的内侧颞叶相对保留。
（2）SPECT/PET灌注成像/代谢扫描显示普遍低灌注或低代谢氟脱氧葡萄糖-PET成像显示枕叶活性下降，伴或不伴有扣带回岛征（指后扣带回活性异常增高）。
（3）脑电图出现显著的后部慢波：对脑电图进行定量分析，DLB患者出现显著的后部慢波，且在前α波和θ波之间呈现周期性波动。
（4）其他成像生物标志物：以匹兹堡化合物B为示踪剂进行PET检查临床诊断为DLB的患者，其Aβ淀粉样物分布与AD类似，DLB的额叶、顶叶、楔前叶和扣带回后部均可见淀粉样物沉积，而PD合并痴呆患者的淀粉样物沉积较少，这些研究说明，淀粉样物沉积可能加重DLB的痴呆，但对于其疾病的性质影响甚微。但是，成像可能与内侧颞叶萎缩一起发挥重要作用，作为DLB中AD病理共存的关键指标，可预测临床表型和进展。
可以提示某些痴呆类型的风险，常规的痴呆检测项目包括生化全套、血常规、甲状腺功能及维生素B12水平等。近年来对AD和DLB患者的脑脊液研究发现，AD患者脑脊液tau高于DLB，两者均高于正常值；AD患者脑脊液Aβ42水平单独下降，而DLB伴随脑脊液Aβ38、Aβ40和Aβ42水平的下降；α-突触核蛋白检测对区分DLB和AD有意义。
临床上DLB的鉴别诊断较难，尤其是在疾病的早期，PD痴呆（PDD）和DLB的交叉重叠仍是难点，现从临床症状和检查中进一步鉴别两者之间的差别（见表3）。
表3 PDD和DLB的鉴别要点
DLB是仅次于AD的第二常见的神经变性性痴呆，面对急剧的病情恶化，很多DLB患者容易出现如谵妄的精神状态的恶化，而多巴胺能药物和抗胆碱能药物会对认知和行为产生不利影响，导致混乱和精神疾患。所以，DLB的药物治疗要权衡利弊，综合考虑。
1.药物治疗
（1）认知药物治疗：最近的荟萃分析显示，胆碱酯酶抑制剂（ChEI）多奈哌齐和卡巴拉汀可以改善DLB患者的认知功能和日常活动。在英国，多奈哌齐和卡巴拉汀作为DLB的一线治疗药物，且利斯的明贴剂的胃肠道反应比卡巴拉汀的不良反应小；在日本，仅多奈哌齐是DLB的一线用药。加兰他敏虽然也是ChEI，但其在DLB患者中的有效性证据较少。美金刚对DLB和PDD患者均可改善整体状况，尤其是在注意力和延迟记忆方面得到改善，在认知方面辅助ChEI可获得更明显的效果。
（2）精神行为症状（BPSD）的药物治疗：DLB患者除了认知功能下降之外，也常伴有谵妄、焦虑、抑郁和行为异常等精神行为症状，轻度患者无须治疗。研究发现多奈哌齐和卡巴拉汀使患者的淡漠、妄想、抑郁和幻觉得到了改善，且多奈哌齐比卡巴拉汀效果更好。美金刚作为N-甲基-D-天冬氨酸受体的拮抗剂，已被美国FDA批准用于治疗中重度AD患者，但尚未批准用于治疗DLB和PDD。喹硫平的耐受性高，可以明显减轻DLB患者的BPSD，但是可能加剧运动功能恶化。奥氮平可控制DLB精神病症状，且不会恶化PD样症状，为了预防精神症状的出现，服药应从少量开始缓慢增加，以控制症状的最低量开始。利培酮与多奈哌齐联合治疗DLB患者的BPSD有效，但大多数行为异常的DLB患者对利培酮的耐受性差，停药率高。氯氮平对PD的精神样症状有效，但尚未对DLB患者使用该药物进行针对性的试验。有关DLB抑郁症状治疗的证据较少，所以与痴呆的相关抑郁的一般建议相一致，DLB可选用5-羟色胺再摄取抑制剂，而5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂和米氮平，以个体患者的耐受性和反应为指导进行选择。
（3）运动症状的药物治疗：对于DLB患者的PD样症状，左旋多巴可改善约32%~50%的DLB患者的运动功能，为了预防其幻觉和精神症状的不良反应，需从小剂量开始，联用唑尼沙胺时效果较好。金刚烷胺虽然可用于治疗PD样症状，但是，金刚烷胺治疗后会出现严重的幻觉，故治疗过程中应慎用。同时为防止加重认知功能障碍，应尽可能避免苯海索等抗胆碱能药物的使用。
（4）RBD的药物治疗：对于治疗RBD，氯硝西泮虽缺乏RCT结果，但是大量病例对照的病例系列结果证实氯硝西泮的功效。在小型开放性试验中，褪黑素改善患者的症状且PSG显示RBD活动减少，但不良事件发生概率较高。
（5）自主神经症状药物：DLB患者的自主神经症状与疾病进展和生存期有关。但是，尚无用于治疗的证据基础。盐皮质激素如氟可的松、α受体激动剂如米多君以及右旋多巴可用于治疗PD患者的直立性低血压。便秘是DLB患者的常见症状，可服用番泻叶缓解；泻药、柠檬酸莫沙必利及多潘立酮等治疗肠胃蠕动障碍。
2.非药物治疗
非药物干预措施有可能改善许多与DLB相关的症状和功能障碍，但尚未对其进行系统评价。非药物疗法包括物理和作业疗法、锻炼、社交、认知疗法、行为疗法、强光疗法、环境改善、音乐疗法和其他潜在的替代疗法。BPSD可以加速疾病进展，改善生活和社会环境可以降低BPSD的患病率，并减缓DLB的进展。对于新出现严重BPSD的DLB患者应排除感染、脱水和代谢紊乱等并发症。使用眼镜或助听器改善视力和听力，以减少幻觉和跌倒。减少环境的影响因素，如铺防滑地板，清除人行道上的杂物和使房子变亮等都是预防跌倒的实用策略。物理疗法，如伸展运动对头部和其他部位的保护，保持平衡可以减少受伤的风险。直立性低血压患者应避免姿势突然改变，大量饮水并在必要时穿医用弹力袜。一般而言，营养干预措施（例如摄入富含不溶性纤维的饮食）可以缓解便秘。因此，我们需要越来越多的随机对照研究和非药物治疗DLB有效性的系统分析。
马凌云（首都医科大学附属北京天坛医院）
（按姓氏汉语拼音排序）
曹云鹏（中国医科大学附属第一医院神经内科）
杜怡峰（山东省立医院神经内科）
刚宝芝（哈尔滨医科大学附属第一医院神经内科）
纪勇（首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心）
郭燕军（首都医科大学附属北京同仁医院神经内科）
贾建军（中国人民解放军总医院神经内科）
刘帅（天津市环湖医院神经内科）
李延峰（北京协和医院神经内科）
李旭东（首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心）
刘艺鸣（山东大学齐鲁医院神经内科）
吕洋（重庆医科大学附属第一医院神经内科）
孟新玲（新疆医科大学附属中医医院神经内科）
牛建平（厦门医学院附属第二医院）
宁玉萍（广州医科大学附属脑科医院神经内科）
彭丹涛（中日友好医院神经科）
沈璐（中南大学湘雅医院神经内科）
孙莉（北京大学人民医院神经内科）
王刚（上海瑞金医院神经内科）
肖卫忠（北京大学第三医院神经内科）
郁金泰（复旦大学附属华山医院神经内科）
岳伟（天津市环湖医院神经内科）
章军建（武汉大学中南医院神经内科）
张巍（首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心）
张旻（华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科）
张振涛（武汉大学人民医院神经内科）
文献来源：中国微循环学会神经变性病专业委员会.中国路易体痴呆诊断与治疗指南[J].中华老年医学杂志,2021,40(12):1473-1484.
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编辑 | 乔婷婷审校 | 丁慧鑫
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