免疫治疗面面观之胃癌
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上期我们的公众号《中国抗癌现状与未来》一文中就曾提到，根据最新的麦肯锡报告，我国每分钟有5.5个人死于癌症，其中有1.3个人死于肺癌，0.8个人死于胃癌。
发病率和死亡率双高是件细思极恐的事情，意味着胃癌不仅患病人数多，治疗手段也极其有限，疗效很差，所以大部分患者活不久。
临床上也证实了这一点。造成这种结果，
一是由于我国胃癌患者晚期比例高。
仅15%患者确诊时为I期，而IV期患者比例高达38.5%，这部分患者已丧失手术治愈的机会并发生转移，只能通过系统治疗延长生存期；
二是晚期胃癌真的缺乏有效治疗手段。
晚期胃癌的标准化疗方案为5-FU、紫杉类和铂类为基础的两药或三药方案。
即使经过了近40年的不断探索，化疗疗效仍不佳，中位生存期难以取得突破。
一线双药化疗的PFS仅有4-6个月，mOS不足1年；
二线化疗的mOS仅为5-9个月。
2010年ToGA研究发表，曲妥珠单抗打破了化疗的疗效瓶颈，将HER2阳性晚期胃癌患者的一线OS延长至13.8个月，从此靶向治疗正式登台。
但随后多项研究结果均令人失望，除二线雷莫芦单抗和三线阿帕替尼外，靶向药物相比于化疗并无显著优势。
晚期胃癌标准治疗的疗效
*根据2019CSCO胃癌指南的IA类推荐
近年来，由于胃癌治疗缺乏突破性进展，人们对免疫治疗给予厚望。
但PD-1/PD-L1抑制剂治疗晚期胃癌的临床研究如同被施了魔咒，并非一帆风顺，数项III期研究的阴性结果使迷雾更浓。
尽管在多数癌种免疫治疗已挺进二线甚至一线，但在胃癌，免疫的曙光仅照亮了三线，二线和一线的应用仍在黑暗中求索。
Keynote-059队列2和ATTRACTION-02研究显示，Pembrolizumab（K药）和Nivolumab（O药）单药用于胃癌三线治疗疗效肯定。
ATTRACTION-02研究显示，O药组比化疗组的中位生存期提高1.2个月，死亡风险降低38%，O药已在日本、韩国等国获批胃癌三线治疗适应症。
根据Keynote-059研究结果，FDA批准K药用于PD-L1阳性胃癌患者的三线治疗。
PD-1/PD-L1抑制剂用于胃癌三线治疗临床研究
相比于三线治疗，PD-1/PD-L1抑制剂用于二线和一线治疗的探索道路更加坎坷。Keynote-061研究并未取得阳性结果，K药单药用于PD-L1阳性患者相对于化疗OS和PFS无显著改善，使得PD-1抑制剂进军二线的努力暂时宣告失败。
Keynote-059研究队列3结果显示，K药单药用于PD-L1阳性患者的OS达到20个月，令人对PD-1抑制剂用于一线治疗的前景充满期待。然而，随后发表的III期研究Keynote-062研究结果不尽如人意，虽然K药单药OS相比于化疗达到了非劣效，但K药联合化疗用于CPS≥1的患者，其PFS和OS相比于化疗的优效性没有达到。
ATTRACTION-04研究的II期数据显示，O药联合SOX/XELOX的PFS为9.9/7.1个月，联合治疗的前景仍被看好。基于此结果，O药联合SOX/XELOX的III期研究正在开展。
PD-1/PD-L1抑制剂用于胃癌二线/一线治疗临床研究
国产PD-1抑制剂也在胃癌领域进行积极探索，特瑞普利单抗、卡瑞丽珠单抗和信迪利单抗在胃癌二线治疗均有II期研究的初步结果发表。从数据上看，国产PD-1抑制剂的疗效并不弱于进口药物。
一项发表于《肿瘤学年报》的Ib/II期研究报道了特瑞普利单抗单药用于经治患者以及联合XELOX用于一线治疗的疗效。
单药组58例，77%为3线及以上治疗；ORR12.1%，PD-L1阳性患者ORR37.5%，TMB≥12患者ORR33.3%；
联合治疗组18例，ORR66.7%。其中，TMB≥12的患者单药治疗OS达到14.6个月，而TMB＜12的患者OS仅为4个月，HR=0.48(955CI 0.24-0.96)，p=0.038。这提示TMB可能是特瑞普利单抗的疗效标志物。
PD-1抑制剂在晚期胃癌的三线及后线治疗中获得了肯定的疗效；
二线和一线的III期研究截止目前还未取得阳性结果。
某些亚组的疗效仍优于传统治疗，如何选择生物标志物和阈值值得进一步探索。
总之，免疫药物的出现使得晚期胃癌有了新治疗选择，更多研究结果将在近1-2年内发表，道路曲折但未来可期。
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