随着免疫检查点抑制剂（ICIs）在临床中的应用越来越广泛，由于免疫治疗引起的一些不良反应也越来越受到大家的重视，其中，免疫性肝炎是潜在的严重并发症之一。本文将针对免疫性肝炎的起因、诊断、对应治疗以及预后做详细阐述。
我们知道，ICIs能够解除肿瘤细胞对T细胞的抑制，增强T细胞的抗肿瘤活性，但同时也能异常增强自身正常的免疫反应，引起T细胞对一些正常细胞进行攻击，从而导致自体免疫性不良反应，称为免疫相关的不良反应（immune-related adverse events, irAEs），而免疫性肝炎就是自体免疫细胞对肝脏正常细胞产生攻击所引起的。几种可能的免疫相关不良反应的发生机制如下图所示，即增加T细胞对肿瘤和正常组织抗原的活性、增加已存在的自身抗体水平、增加炎症细胞因子水平、由于正常组织上表达的CTLA-4与抗CTLA-4抗体结合而增强补体介导的炎症反应。▲ 图1 几种可能的免疫相关不良反应的发生机制模式图
免疫性肝炎的发生率在使用不同的药物以及针对不同的癌种时都会有所差异。据报道，ICIs所致肝毒性的发生率在黑色素瘤中为1%~17%[1-2]。而最近一项来自日本的研究共入组了202例多癌种患者，他们均接受了不同的ICIs（nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab和ipilimumab等）单药治疗。结果出现免疫性肝炎的比例是8.4%（17/202），其中≥3级的免疫性肝炎发生率是4%（8/202）[3]。另有meta分析研究表明，与PD-1抑制剂相比，CTLA-4抑制剂导致的免疫性肝炎的发生率更高[4]。需强调，联合使用两种免疫药物（CTLA-4和PD-1/PD-L1）的患者更容易发生肝毒性[5-6]。
多项报道表明，免疫性肝炎的中位发作时间大约在使用ICIs后的6-14周。不过，具体时间与肿瘤类型及使用的药物类型有关。例如，nivolumab治疗肺癌患者，出现肝炎的时间比pembrolizumab治疗要晚，也比治疗黑色素瘤出现的晚。由于不同报道给出的免疫性肝炎出现时间不太相同，因此只通过出现时间来鉴别是否为免疫性肝炎不可靠。
目前关于免疫性肝炎预测因子的相关报道还较少。有研究表明，和男性相比，女性患者接受ICIs治疗出现≥3级的免疫性肝炎的概率更高[3]。Riveiro-Barciela等人报道了一个接受免疫序贯治疗的案例，该黑色素瘤患者在接受nivolumab初始治疗后，出现了2级的免疫性肝炎，随后接受了糖皮质激素的治疗。当疾病进展后，患者接受了CTLA-4抑制剂的治疗，结果出现了爆发性的肝炎。这表明，再次进行ICIs治疗时，需密切监视免疫性肝炎的发生[7]。另一方面，有研究证明接受ICIs治疗并不会增加肝细胞癌患者出现免疫性肝炎的风险[8-10]。
ICIs治疗后出现肝功能异常的原因很多，需明确诊断。常用的检查手段包括病毒血清学检测、影像学检查及肝活检。整体来说，首先要在接受ICIs前对患者进行全血细胞学检查、肝功能检查、病毒性肝炎检测等基线检查。1）病史回顾：询问患者饮酒状况，是否具有病毒性肝炎及非酒精脂肪肝，既往使用的药物，以及以往是否有自身免疫性疾病。2）临床表现：患者通常无典型症状，一般仅在血液学检查中发现肝功能异常。3）体格检查：ICIs引起的肝炎通常没有体格异常，如果出现严重肝损伤的征兆，例如扑翼样震颤、腹水等，应当进行深入评估。
目前一般采用不良事件通用术语标准(CTCAE)进行免疫相关不良事件的严重性分级（如下表），但CTCAE主要用于化疗患者，因此可能导致免疫性肝炎严重程度的低估。另外，使用Child分级标准对肝硬化患者进行治疗监测很重要，Child分级的变化应作为严重的不良事件来处理。▲ 表1 免疫相关不良事件的严重性分级
1级免疫性肝炎患者可继续进行ICIs的治疗，但需每周检测肝功能。2级及以上的患者一般采用一线糖皮质激素治疗。对于3、4级患者，除了接受糖皮质激素治疗外，可能还需接受二线的免疫抑制剂（如麦考酚酸酯、他克莫司等）治疗，这类患者一般建议永久停用ICIs。但最近一项研究表明，如果免疫性肝炎3、4级患者肝功能恢复后，可以考虑继续进行ICIs的治疗，但对患者的生存影响情况还不清楚[11]。需指出，严重的免疫性肝炎最好由熟悉免疫治疗的肿瘤内科医生，以及肝病治疗和肝脏病理学方面的专业医生共同参与治疗。另外，有研究[12]总结了免疫性肝炎的诊断流程及治疗方法，如下图所示：
▲ 图2 免疫性肝炎的诊断流程及治疗方法
多数患者经过治疗，能够逆转免疫治疗引起的肝损伤，预后良好。但对于存在肝硬化的患者，目前其免疫性肝炎的预后状况还不清楚，针对此类患者应谨慎治疗，并做好多学科会诊以及病情的密切监控。
免疫性肝炎的发生率与药物类型有关，在联合使用CTLA-4和PD-1药物的患者中、女性患者中更易发生。免疫性肝炎的诊断需结合基线检测、病史、临床表现和体格检查。针对肝硬化或肝功能不全的患者，在接受免疫治疗期间应加强监测。除了常用的CTCAE标准，还应结合Child分级的检测。免疫性肝炎因严重程度不同而相应的治疗策略亦不同。需结合患者个体差异、疾病分级和治疗疗效选择治疗方案并密切观察。针对较严重的免疫性肝炎，需要联合多学科团队力量，制定个体化的最优治疗方案。1. N Engl J Med 2015;373:23–34.
2. N Engl J Med 2015;372:2521–2532.
3. J Gastroenterol Hepatol. 2020;35(10):1782-1788.
4. Int J Cancer. 2017;141(5):1018-1028.
5. N Engl J Med 2015;372:2006-17.
6. J Clin Oncol 2014;32:4504.
7. J Hepatol. 2019; 70: 564-6.
8. J Hepatol 2013;59:81–8.
9. Lancet 2017;389:2492–502.
10. Lancet Oncol 2018;19:940–52.
11. Cancer. 2020;126(23):5088-5097.
12. J Gastrointest Oncol. 2018;9(1):220-224.