免疫辅助&新辅助治疗在非小细胞肺癌中的研究汇总

根治性手术切除是早期（Ⅰ-Ⅲ期）非小细胞肺癌（NSCLC）取得临床治愈的重要手段。但30%-60%的患者术后出现病灶转移，以致未达到预期生存。针对Ⅱ-ⅢA期和具有高风险的ⅠB期患者进行术前新辅助或术后辅助治疗，能将5年总生存率提高约5%。

免疫检查点抑制剂（ICIs）的“问世”已彻底改变NSCLC等诸多恶性肿瘤的治疗策略。临床上使用的ICIs主要包括：细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抑制剂、程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）抑制剂及其配体（PD-L1）抑制剂。

晚期NSCLC的治疗中，根据CHECKMATE-017、CHECKMATE-057、KEYNOTE-010、POPLAR和OAK的研究数据，PD-1及PD-L1抑制剂能为经治疾病进展NSCLC带来良好的生存获益。晚期NSCLC一线治疗中，KEYNOTE-024（TPS≥50%人群）和KEYNOTE-189的研究结果提示，相较于含铂双药化疗，PD-1抑制剂单药/联合化疗是提高总生存期的更优选择。

研究者们试图将免疫治疗应用于更早期的NSCLC。PACIFIC试验纳入不可切除的Ⅲ期NSCLC,根治性放化疗后接受度伐利尤单抗治疗的中位无进展生存期（mPFS）17.2个月，较安慰剂组获益显著。对此，后续针对NSCLC围手术期免疫治疗进行了探索，本文将呈现最新的资讯数据。

辅助免疫治疗进展

针对可切除ⅠB–ⅢA期NSCLC患者，术后给予PD-1/PD-L1抑制剂的4项Ⅲ期研究正在进行（表1）。

注：DFS，无进展生存期；OS，总生存期。a：IB期肿瘤直径≥4cm；b：T3N2M0。

新辅助免疫治疗的理论优势

理论上免疫新辅助治疗存在以下优势：

①肿瘤组织的完整性利于提呈多种抗原，能激发特异性T细胞参与的免疫效应。

②术后进行组织病理学分析能早期评估个体治疗反应，便于设定和调整后续系统治疗方案。

③为相关基础或转化研究提供了独特的研究平台。

新辅助免疫治疗的研究进展

目前，NSCLC免疫新辅助治疗已有多个Ⅱ期研究数据呈现。

4项新辅助免疫Ⅲ期研究

鉴于新辅助免疫治疗Ⅱ数据结果，目前4项新辅助免疫治疗Ⅲ期研究正在开展中（表2）。

注：EFS：无事件生存期；pCR：病理完全缓解。a：IB期肿瘤直径≥4cm；b：T3N2M0。

新辅助免疫联合放疗

①NCT03237377：【ⅢA期NSCLC】，度伐利尤单抗或度伐利尤单抗联合替西木单抗（tremelimumab），再联合放疗（45 Gy/25F），主要研究终点为安全性和可行性。

②NCT02904954：【Ⅱ–Ⅲ期NSCLC】，度伐利尤单抗联合或不联合放疗（8 Gy×4），主要研究终点是DFS。

总 结

目前NSCLC新辅助免疫治疗的已有数据表明，免疫单药/双免/联合化疗治疗初步疗效和耐受性良好，但以上研究还观察到：

①新辅助治疗后的影像学改变与病理反应无相关性，可能是原发肿瘤T细胞浸润结果；

②淋巴结肿大与病理性淋巴结转移以及肺门中的炎症或纤维化无关。

③病理反应是否与PD-L1表达相关存在争议。

④免疫治疗后肿瘤特异性T细胞扩增，术后T细胞减少但仍能检测到，提示新辅助治疗存在远期效应。

后续关于最佳的新辅助治疗方案、治疗后手术的时机、放疗的潜在益处以及切除后辅助治疗的影响，仍然值得新辅助试验的设计和开展，期待Ⅲ期研究的终点数据公布“触动”非小细胞肺癌的治疗策略。

参考文献

1.Broderick SR. Adjuvantand Neoadjuvant Immunotherapy in Non-small Cell Lung Cancer. Thorac Surg Clin.2020 May;30(2):215-220. doi: 10.1016/j.thorsurg.2020.01.001. PMID: 32327180.

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