三阴性乳腺癌免疫治疗研究进展

三阴性乳腺癌(TNBC)是指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人表皮生长因子受体-2(HER-2)表达均为阴性的一类乳腺癌，占所有乳腺癌患者的15％-20％，这类乳腺癌的恶性程度高、肿瘤侵袭性强、预后较差。转移性TNBC（mTNBC）的治疗通常以化疗为主，但患者的平均总生存期（OS）仅为12至18个月，生存获益有限，治疗策略急需改进。

多种实体瘤的临床研究均证实免疫治疗可有效延长患者生存，这种治疗方式也有望为TNBC患者提供更多的治疗选择。在肿瘤的免疫治疗中，以免疫检查点抑制剂（ICIs）的研究最为成熟，ICIs可阻断免疫抑制受体，改善肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的细胞毒性和增殖能力。当前最广泛使用的ICIs包括PD-1及其配体PD-L1的抑制剂、以及CTLA-4抑制剂。

与其他亚型的乳腺癌相比，TNBC的一些特征可能使其对免疫治疗的响应更佳。首先，已有研究显示高肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）水平的患者经ICIs治疗的预后更好，而TNBC患者有更多的TILs。其次，TNBC患者肿瘤和免疫细胞上 PD-L1高表达，这为ICIs提供了直接的作用靶点，与抗PD-1治疗的疗效息息相关。此外，TNBC具有更多的非同义突变，以此产生肿瘤特异性新抗原，从而激活新抗原特异性T细胞的抗肿瘤免疫应答。

基于上述理论基础，Tanya E. Keenan等在J Natl Compr Canc Netw杂志（IF= 9.316）发表了一篇题为“Role of Immunotherapy inTriple-Negative Breast Cancer”的综述，梳理了当前ICIs及其他新型免疫制剂治疗TNBC的相关临床研究（图1）。

▼ 图1.三阴性乳腺癌的免疫治疗及联合药物

1ICI 单药治疗

尽管TNBC对ICIs的治疗响应高于激素受体阳性和HER2阳性乳腺癌，但单药ICIs的疗效仍然差强人意。不同研究纳入的TNBC患者既往治疗和PD-L1表达情况不同，经单药ICIs治疗的缓解率约在5％到23％之间。

KEYNOTE-012Ib期研究中，帕博利珠单抗一线或后线治疗32例PD-L1阳性mTNBC的ORR为18.5%。而进一步扩大样本量的II期研究却显示，对于CPS≥1的患者，接受帕博利珠单抗二线及以上治疗的ORR仅为5.7% （KEYNOTE-086A），而一线治疗的ORR能达到21.4%（KEYNOTE-086B），提示一线治疗阶段就使用免疫治疗或许可以取得更好的疗效。KEYNOTE-119 III期研究纳入了既往接受过1-2线治疗的mTNBC患者，与化疗相比，单药帕博利珠单抗治疗并不能显著提升ORR，OS和PFS。

PD-L1抑制剂单药治疗mTNBC的效果同样不佳。JAVELIN Ib 期研究中，58例患者接受Avelumab单药二线或后线治疗的ORR仅为5.2%。此外，阿替利珠单抗后线治疗mTNBC的研究中，即使是PD-L1阳性的患者，ORR 也仅有 10% ，PD-L1阴性亚组并未观察到疾病缓解。（表1）

2免疫合化疗治疗晚期乳腺癌

与单药ICIs相比，PD-1/L1抑制剂联合化疗的治疗策略对于mTNBC更具优势。帕博利珠单抗联用抗微管抑制剂艾瑞布林治疗mTNBC的ORR可达26.4% 。白蛋白紫杉醇联用阿替利珠单抗的研究结果更为惊艳，患者ORR高达39.4%，中位PFS达到9.1个月。

在此基础上，IMpassion130 III期研究也进一步验证了该联合方案的有效性。经白蛋白紫杉醇联合阿替利珠单抗治疗后，PD-L1阳性患者的PFS比化疗组延长了2.5个月，OS延长7个月。正是基于该研究的结果，FDA和欧盟批准了阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇用于PD-L1阳性mTNBC的治疗，这也是首个获批的TNBC免疫治疗方案。

第二项获批的TNBC免疫治疗方案为帕博利珠单抗联合化疗（白蛋白紫杉醇/紫杉醇/吉西他滨+卡铂）。之所以被FDA加速批准，正是基于KEYNOTE-355 III期临床试验的结果：帕博利珠单抗联合化疗（白蛋白紫杉醇/紫杉醇/吉西他滨+卡铂）一线治疗PD-L1阳性（CPS≥10）的TNBC，可使疾病进展和死亡风险降低35%，中位PFS延长近4个月。（表2）

3免疫联合化疗治疗早期TNBC

ICIs联合化疗也针对早期TNBC的治疗进行了探索。I-SPY 2研究表明，在紫杉醇序贯AC的基础上联用帕博利珠单抗新辅助治疗，患者的pCR率可提升近三倍(60% vs 22%)，如此显著的疗效可能与蒽环类药物提高瘤内免疫效应分子、促进抗原呈递及处理的免疫刺激作用相关。

然而，GeparNuevo研究中，度伐利尤单抗联合白蛋白紫杉醇序贯EC的方案却未能改善患者的病理缓解情况。另外，KEYNOTE-522研究结果显示，帕博利珠单抗免疫治疗组比化疗组的pCR率提高了13.6%，18个月EFS率提高6%，但该研究中淋巴结阴性患者获益较少，这种五药联合方案的可行性有待进一步的随访数据验证，并需要与远期免疫相关毒性进行权衡。

近来，针对早期高危或局晚期TNBC新辅助治疗的 NeoTRIPaPDL1研究中，阿替利珠单抗组与对照组的pCR率并无显著差异。（表3）

4免疫治疗联合靶向治疗

为了克服mTNBC对PD-1/L1抑制剂的原发耐药，一些研究也尝试了免疫联合靶向治疗的策略。

临床前研究表明，PARP抑制剂可以提高BRCA缺陷TNBC模型的细胞质DNA并激活STING蛋白，从而促进I型干扰素和T细胞瘤内浸润。人乳腺癌的转化研究也表明，BRCA1/2突变与免疫浸润、T细胞介导的细胞溶解等呈负相关。

TOPACIO研究考察了PARP 抑制剂尼拉帕利联用帕博利珠单抗治疗BRCA突变进展或转移性TNBC的疗效和安全性，患者的ORR为47%，中位PFS为8.3个月。与既往尼拉帕利单药治疗TNBC的研究（OlympiAD研究和EMBRACA 研究）数据相比，ORR偏低（55% 和 62%），而PFS却略高一些（5.5 和5.8个月）。

类似地，MEDIOLA研究中奥拉帕利联合度伐利尤单抗治疗mTNBC的结果也与奥拉帕利单药临床研究的数据接近。由于以上两个研究中联合治疗组与PARP抑制剂单药尚无头对头的比较，免疫治疗联合PARP抑制剂对mTNBC 的疗效仍有待进一步探索。

AKT抑制剂是另一类被用于ICIs联合治疗的重要靶向药物。免疫治疗耐药与抑癌基因PTEN的缺失相关，而PTEN是AKT的负调节因子，抑制AKT可以增加记忆型肿瘤特异性淋巴细胞的扩增。紫杉烷类药物联合AKT抑制剂ipatasertib和阿替利珠单抗的Ib期研究初步数据显示，26例患者的ORR为73%，疾病缓解不受PIK3CA/AKT1/PTEN突变状态和PD-L1表达的影响。

此外，MEK抑制剂与ICIs的联合疗法也引起了广泛关注。临床前研究表明，抑制MEK可上调PD-L1和主要组织相容性复合物的表达，并增强对PD-1/L1抑制的抗肿瘤免疫应答。COLET II期研究探索了紫杉烷类药物联合MEK抑制剂考比替尼和阿替利珠单抗对于初治TNBC患者的疗效和安全性，紫杉醇组和白蛋白紫杉醇组的ORR分别为34.4％和29.0％，中位PFS分别为3.8和7.0个月

5新型免疫制剂

目前，针对TNBC未满足的临床需求，一些新型的免疫制剂也在临床开发中。

Bempegaldesleukin（NKTR-214）是一种IL-2通路激动剂。它可以优先激活IL-2b受体，使效应T细胞扩增超过调节性T细胞。NKTR-214联合纳武利尤单抗治疗TNBC的ORR为13.2%，且患者的疾病缓解与PD-L1状态无关。

CAR-T 是一种靶向肿瘤抗原的新型疗法，近年来也被尝试用于乳腺癌的治疗。选择这种治疗方式时，需要防止危及生命的不良反应发生。一项研究纳入了6例瘤内注射mRNA-转染c-MET CAR T 细胞的转移性乳腺癌患者，并未发现一级以上的CAR T细胞相关不良反应。

6免疫治疗的biomarker

为了筛选最有可能从单药ICIs治疗获益的患者，并开发克服ICIs耐药的联合疗法，寻找预测TNBC免疫治疗疗效的biomarker至关重要。目前已确证的biomarker仅有两项：错配修复缺陷和免疫细胞PD-L1表达。除此之外，TNBC免疫治疗潜在的biomarker还包括高肿瘤突变负荷(TMB)、TILs和免疫浸润的转录特征。

7总结与展望

尽管已经有免疫治疗药物在TNBC领域获批，但目前仍有许多亟待解决的临床问题。例如PD-L1阴性或既往接受过PD-1/L1治疗的TNBC患者该选择何种治疗方式、如何有效减少免疫相关的毒副作用等等。

除了本文中介绍的免疫单药、免疫联合治疗、新型免疫制剂的相关研究外，目前也有许多新的治疗策略正在探索当中，包括ICIs抑制剂联合化疗或靶向药物，Toll样受体9（TLR9）激动剂、乳腺癌疫苗、新抗原疫苗等新型免疫制剂的联合策略（表6）。相信随着这些研究结果的不断涌现，免疫治疗会给TNBC患者提供更为安全有效的治疗选择。

参考文献

1.Keenan TE, Tolaney SM.Role of Immunotherapy in Triple-Negative Breast Cancer. J Natl Compr Canc Netw.2020 Apr;18(4):479-489.

2.Cortes J, et al.Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previouslyuntreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breastcancer (KEYNOTE-355): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3clinical trial. Lancet. 2020 Dec 5;396(10265):1817-1828.

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