2020WCLC-特瑞普利单抗联合CIK细胞治疗研究方案公布 ——“CP”组合能否带来免疫联合新变革

由国际肺癌研究协会（IASLC）主办的2020年第21届世界肺癌大会（WCLC2020）即将在1月28日-31日以线上虚拟会的形式举行，本次大会将探讨肺癌和其他胸部肿瘤的最前沿治疗进展。

近日，WCLC公布了会议日程，摘要全文也已于1月12日发布在IASLC官网，上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授也在该会议上发表摘要（壁报接收），公布了特瑞普利单抗联合CIK细胞治疗PD-L1阳性NSCLC患者的探索性研究的方案设计。

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前言

针对晚期肺癌的传统治疗方法如放化疗等疗效有限，靶向治疗仅适用于部分基因突变阳性的患者，而免疫检查点抑制剂的出现为晚期NSCLC的一线治疗提供了新的途径，由于免疫单药的有效率不高，基于免疫检查点抑制剂的联合治疗方案正在不断被探索和拓展。

作为一种过继免疫疗法，CIK细胞疗法（cytokine induced killer，细胞因子诱导的杀伤细胞）已经在过往的临床试验中表现出一定疗效。有研究表明PD-1单克隆抗体联合CIK细胞（CP组合）治疗转移性肾细胞癌有不错的临床获益，但PD-1单抗联合CIK细胞能否改善晚期NSCLC患者的生存期证据匮乏，该研究有望填补数据空白，为晚期NSCLC的治疗提供新的选择。

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什么是CIK细胞疗法

CIK 细胞是将人体的外周血单个核细胞（Peripheral blood mononuclearcell，PBMC）在体外用IL-2、抗CD3单抗、IFN-γ等多种细胞因子诱导培养增殖后获得的异质性细胞群，同时具有T细胞抗瘤活性和NK细胞的非MHC限制性杀瘤特点。PBMC经体外增殖后回输，可避免个体的免疫排斥反应，安全性得到极大提高。

作用机制主要是CIK 细胞被抗原刺激后，胞内的MAPK/ERK通路与STAT通路被激活，分泌的IL-2、IFN-γ、TNF-α等细胞因子抑制肿瘤细胞增殖，并通过调节Tregs细胞增强机体免疫功能间接杀伤肿瘤细胞。此外，CIK细胞表面的NCR3等受体还可与肿瘤细胞表面的抗原分子结合，活化后的CIK细胞分泌穿孔素和颗粒酶，杀伤肿瘤细胞。

CIK 细胞体外培养增殖快，对肿瘤杀伤力高，具有提高机体抗肿瘤免疫应答等特点，被认为是新一代抗肿瘤过继免疫疗法的首选。目前，CIK细胞已被多项临床试验（如胃癌、肺癌、肝癌等）证实了不错的治疗效果，也使其成为PD-1单抗的潜在组合之一。

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CP组合，疗效如何

2015年发表的一份病例报告显示，一位NSCLC患者在接受pembrolizumab联合CIK细胞治疗后表现出了临床改善。2019年，杨海南等探讨了PD-1单抗联合CIK细胞对肺癌细胞株的杀伤作用及相关机制。将CIK细胞和Nivolumab单独或者联合作用于A520及H1975肺癌细胞。结果显示对于PD-L1高表达的肺癌细胞，Nivolumab与CIK细胞联合使用对肺癌细胞株的杀伤优于单一的CIK细胞及Nivolumab。

2020年ThoracicCancer上的一篇文章探讨了PD-1单抗联合CIK细胞治疗的临床疗效。研究纳入了18例晚期NSCLC患者，分别接受PD-1+CIK细胞（n=7）或单独使用PD-1（n=11）治疗，单药使用pembrolizumab治疗。

分析结果显示，联合组中位OS为28.4个月，PD-1单药组中位OS为21.7个月。联合组中位PFS为9.7个月，单药组中位PFS为1.3个月。联合组的中位随访时间为28.4个月，而PD-1单药组中位随访时间为18.6个月。

联合治疗组的客观缓解率（ORR）为42.9％（3/7），28.6％（2/7）达到完全缓解（CR），14.3％（1/7）达到部分缓解（PR），14.3％（1/7）为疾病稳定（SD），DCR为57.1％（4/7）。PD1单药组中没有患者达到CR，1例PR，4例SD。ORR为9.1％（1/11），DCR为45.5％（5/11）。

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CP组合，毒副如何

前述Thoracic Cancer的研究在数据截止时（2019年8月），四年的随访结果显示，联合治疗组的4例患者（57.1％），单药组的11例患者（100％）因疾病进展而死亡。

联合组中的一例患者由于3级肺炎和1级甲状腺功能减退症，治疗延迟；一例EGFR exon20突变患者发生2级剥脱性皮炎。PD-1单药组中，一例患者发生2级肾上腺功能不全，一例患者发生甲状腺功能低下。两组均未发生4级或与治疗相关的严重不良事件。与单独使用PD-1相比，联合治疗组不良事件发生率没有增加。

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CP组合-肺癌免疫联合新思路

CP组合理论上具有协同诱导的抗瘤作用，有研究表明PD-1单抗联合CIK细胞在转移性肾细胞癌的治疗效果不错，但在肺癌治疗领域，CP组合的疗效仅在病例报道、临床前细胞学研究或者小样本量的回顾性研究中出现，此次韩宝惠教授在2020 WCLC上发布的是一项前瞻性研究。

这项单中心、探索性研究，旨在探讨国产PD-1抑制剂特瑞普利单抗与CIK细胞联合治疗PD-L1阳性NSCLC患者的安全性和有效性，入组患者被随机分为A、B和C组：特瑞普利单抗＋CIK组（n=20），特瑞普利单抗＋CIK＋化疗组（n=20）和化疗组（n=20）。

每个患者输注的CIK细胞总数超过10^10，研究的主要终点为安全性和PFS，次要终点包括ORR，DCR和OS。相关研究还包括生物标志物的评估和PD-L1/TMB在联合治疗中的作用。该试验从今年7月入组，为期18个月。

相比于单药治疗，免疫联合治疗更有助于增加获益患者比例，我们也希望该方案能为晚期NSCLC治疗提供新的、潜在的治疗选择，从而改善患者预后，提高生存质量。

参考文献

1.  Hui Z, Zhang X, Ren B, et al. Rapid response ofadvanced squamous non-small cell lung cancer with thrombocytopenia afterfirst-line treatment with pembrolizumab plus autologous cytokine-induced killercells[J]. Front Immunol, 2015, 6: 633.

2.  Han Y, Mu D, Liu T, et al. Autologouscytokine-induced killer (CIK) cells enhance the clinical response to PD-1blocking antibodies in patients with advanced non-small cell lung cancer: Apreliminary study[J]. Thoracic Cancer. 2020 Nov. DOI: 10.1111/1759-7714.13731.

3.  杨海南, 孙元元, 伍江平等. 抗PD-1单克隆抗体联合CIK细胞对肺癌细胞株杀伤作用的研究[J]. 现代肿瘤医学, 2019, 27(12): 2079-2083.

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